Толерантность к лекарству или нечувствительность к лекарству — это фармакологическая концепция, описывающая снижение реакции субъектов на лекарство после его многократного применения. Увеличение дозировки может вновь усилить действие препарата; однако это может ускорить толерантность, еще больше снижая эффект препарата. Толерантность к наркотикам указывает на употребление наркотиков, но не обязательно связана с наркозависимостью или наркоманией . [4] Процесс развития толерантности обратим (например, через перерыв в приеме наркотиков [5] ) и может включать как физиологические , так и психологические факторы. [6]
У человека также может развиться толерантность к побочным эффектам препарата , [7] и в этом случае толерантность является желательной характеристикой. Медицинское вмешательство, целью которого является повышение толерантности (например, иммунотерапия аллергенами , при которой человек подвергается воздействию все большего и большего количества аллергена для уменьшения аллергических реакций ), называется лекарственной десенсибилизацией . [8]
Противоположной толерантности к наркотикам концепцией является обратная толерантность к лекарству (или сенсибилизация к лекарству ), и в этом случае реакция или эффект субъекта будут усиливаться после его повторного использования. Эти два понятия не являются несовместимыми, и толерантность иногда может привести к обратной толерантности. Например, у сильно пьющих изначально развивается толерантность к алкоголю (для достижения аналогичного эффекта им требуется пить больше алкоголя), но чрезмерное употребление алкоголя может вызвать повреждение печени , что затем подвергает их риску интоксикации при употреблении даже очень небольших количеств алкоголя. [9]
Толерантность к препарату не следует путать с переносимостью препарата , которая означает степень, в которой пациент может переносить явные побочные эффекты препарата.
Тахифилаксия — это подкатегория толерантности к лекарственным средствам, относящаяся к случаям внезапного кратковременного возникновения толерантности после приема лекарственного средства. [10]
Фармакодинамическая толерантность начинается, когда клеточный ответ на вещество снижается при повторном применении. Распространенной причиной фармакодинамической толерантности являются высокие концентрации вещества, постоянно связывающегося с рецептором , десенсибилизирующего его за счет постоянного взаимодействия. [11] Другие возможности включают снижение плотности рецепторов (обычно связанное с агонистами рецепторов) или другие механизмы, приводящие к изменениям скорости срабатывания потенциала действия. [12] Фармакодинамическая толерантность к антагонисту рецептора предполагает обратный процесс, т.е. увеличение скорости срабатывания рецепторов, увеличение плотности рецепторов или другие механизмы.
Хотя большинство случаев фармакодинамической толерантности возникает после длительного воздействия препарата, могут возникнуть случаи острой или мгновенной толерантности (тахифилаксии). [13]
Фармакокинетика относится к всасыванию, распределению, метаболизму и выведению лекарств (ADME). Все психоактивные вещества сначала всасываются в кровоток, разносятся с кровью к различным частям тела, включая место действия (распределение), расщепляются тем или иным образом (метаболизм) и в конечном итоге выводятся из организма (выведение). Все эти факторы являются очень важными детерминантами важнейших фармакологических свойств лекарственного средства, включая его эффективность, побочные эффекты и продолжительность действия.
Фармакокинетическая толерантность (диспозиционная толерантность) возникает из-за уменьшения количества вещества, попадающего в участок, на который оно воздействует. Это может быть вызвано увеличением индукции ферментов, необходимых для расщепления препарата, например ферментов CYP450. Чаще всего это наблюдается с такими веществами, как этанол .
Этот тип толерантности наиболее выражен при пероральном приеме, поскольку другие пути введения препарата обходят метаболизм первого прохождения . Индукция ферментов частично ответственна за феномен толерантности, при котором повторное применение препарата приводит к снижению его эффекта. Однако это лишь один из нескольких механизмов, ведущих к толерантности.
Поведенческая толерантность возникает при употреблении некоторых психоактивных препаратов, при этом толерантность к поведенческому эффекту препарата, например повышению двигательной активности метамфетамина, возникает при повторном употреблении. Это может произойти в результате обучения, независимого от лекарств, или как форма фармакодинамической толерантности в мозге; Первый механизм поведенческой толерантности возникает, когда человек на практике учится активно преодолевать нарушения, вызванные наркотиками. Поведенческая толерантность часто зависит от контекста, то есть толерантность зависит от среды, в которой вводится препарат, а не от самого препарата. [14] Поведенческая сенсибилизация описывает противоположное явление.
Несмотря на важность многочисленных психосоциальных факторов, по своей сути наркозависимость включает в себя биологический процесс: способность многократного воздействия злоупотребляемого наркотика вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков, и потеря контроля над употреблением наркотиков, определяющая состояние зависимости.
... Большой объем литературы продемонстрировал, что такая индукция ΔFosB в нейронах [прилежащего ядра] D1-типа увеличивает чувствительность животного к лекарственному средству, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему лекарственного средства, предположительно посредством процесса положительного подкрепления. Другой мишенью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии препарата, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения лекарственными средствами.
41
.
... Более того, появляется все больше свидетельств того, что, несмотря на ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительного периода времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в наркомана.
Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), относящийся к повторяющемуся употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем. инвалидность и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома.
В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, среднее или тяжелое.
Наркомания: термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой происходит значительная потеря самоконтроля, о чем свидетельствует компульсивный прием наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием.
В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.