stringtranslate.com

Тромбоксан-А синтаза

Тромбоксан А-синтаза 1 ( EC 5.3.99.5, тромбоциты, цитохром P450, семейство 5, подсемейство A) , также известная как TBXAS1 , представляет собой фермент цитохрома P450 , который у человека кодируется геном TBXAS1 . [5] [6] [7]

Функция

Этот ген кодирует члена суперсемейства ферментов цитохрома P450. Белки цитохрома P450 представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. Однако этот белок считается членом суперсемейства цитохрома P450 на основании сходства последовательностей, а не функционального сходства. Этот мембранный белок эндоплазматической сети катализирует превращение простагландина H 2 в тромбоксан A 2 , мощный вазоконстриктор и индуктор агрегации тромбоцитов , а также в 12-гидроксигептадекатриеновую кислоту (т.е. 12-( S )-гидрокси-5 Z ,8 E ,10 E- гептадекатриеновая кислота или 12-HHT ) агонист лейкотриеновых B4-рецепторов (т.е. рецепторов BLT2 ) [8] и медиатор некоторых действий рецептора BLT2 . [9] Фермент играет роль в нескольких патофизиологических процессах, включая гемостаз, сердечно-сосудистые заболевания и инсульт. Ген экспрессирует два варианта транскрипта. [5]

Ингибиторы тромбоксансинтазы

Ингибиторы тромбоксансинтазы используются в качестве антиагрегантных средств . Пикотамид действует как ингибитор тромбоксансинтазы и как антагонист рецепторов тромбоксана . [10]

Состав

Человеческая тромбоксан А (ТХА)синтаза представляет собой белок цитохрома P450 массой 60 кДа , содержащий 533 аминокислоты и простетическую группу гема . Этот фермент, прикрепленный к эндоплазматической сети, обнаружен в тромбоцитах, моноцитах и ​​некоторых других типах клеток. Конец NH2 содержит два гидрофобных сегмента, вторичная структура которых считается спиральной. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пептиды служат мембранным якорем для фермента. [11] Более того, исследование клонов кДНК, ставшее возможным с помощью методов полимеразной цепной реакции, дополнительно прояснило первичную структуру TXA-синтазы. Подобно другим членам семейства цитохрома P450, TXA-синтаза имеет гемовую группу, координированную с тиолатной группой остатка цистеина, в частности цистеина 480. [12] Исследования мутагенеза, в которых были сделаны замены в этом положении, привели к потере каталитической активности и минимальному гему. привязка. Другими остатками, давшими аналогичные результаты, были W133, R478, N110 и R413. Эти остатки, расположенные вблизи групп пропионата гема или дистальной поверхности гема, также важны для правильной интеграции гема в апопротеин. [13] К сожалению, исследователям было трудно получить кристаллическую структуру ТХА-синтазы из-за необходимости экстракции детергентом из мембраны, но они использовали моделирование гомологии для создания трехмерной структуры. Одна модель показала два домена: домен, богатый альфа-спиралью, и домен, богатый бета-листами. Было обнаружено, что гем зажат между спиралями I и L. [14]

Механизм

Этот механизм изомеризации показывает, что простагландин H2 превращается в тромбоксан. В этом механизме участвует гемовая группа, координированная с остатком цистеина фермента тромбоксансинтазы.

Тромбоксан А (TXA) получен из молекулы простагландина H2 (PGH2). PGH2 содержит относительно слабую эпидиокси-связь, и известен возможный механизм, включающий гомолитическое расщепление эпидиоксида и перегруппировку в ТХА. [15] Гемовая группа в активном центре ТХА-синтазы играет важную роль в этом механизме. Кинетические исследования с остановленным потоком с использованием аналога субстрата и рекомбинантной ТХА-синтазы показали, что связывание субстрата происходит в два этапа. [13] Во-первых, происходит быстрое первоначальное связывание с белком, а затем последующее лигирование с железом гема. На первом этапе механизма железо гема координируется с эндопероксидом кислорода C-9. Он участвует в гомолитическом разрыве связи ОО в эндопероксиде, что представляет собой лимитирующую стадию, и претерпевает изменение окислительно-восстановительного состояния с Fe(III) на Fe(IV). [16] Свободный радикал кислорода образуется при C-11, и этот промежуточный продукт подвергается расщеплению кольца. Теперь, когда свободный радикал находится на уровне C-12, гем железа затем окисляет этот радикал до карбокатиона. [17] Теперь молекула готова к образованию внутримолекулярного кольца. Отрицательно заряженный кислород атакует карбонил, и электроны одной из двойных связей притягиваются к карбокатиону, замыкая кольцо.

Биологическое значение

Поддержание баланса между простациклинами и тромбоксанами важно в организме, особенно потому, что эти два эйкозаноида оказывают противоположные эффекты. Катализируя синтез тромбоксанов, ТХА-синтаза участвует в пути потока, который может модулировать количество вырабатываемого тромбоксана. Этот контроль становится важным фактором в нескольких процессах, таких как регуляция артериального давления, свертывание крови и воспалительные реакции. Считается, что нарушение регуляции ТХА-синтазы и дисбаланс соотношения простациклин-тромбоксан лежат в основе многих патологических состояний, таких как легочная гипертензия . [18] Поскольку тромбоксаны играют роль в вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов, их доминирование может нарушить сосудистый гомеостаз и вызвать тромботические сосудистые события. Кроме того, важность тромбоксанов и их синтеза в сосудистом гомеостазе иллюстрируется данными о том, что у пациентов, тромбоциты которых не реагируют на ТХА, наблюдаются дефекты гемостаза и что дефицит продукции ТХА тромбоцитами приводит к нарушениям свертываемости крови. [19]

Более того, было обнаружено, что экспрессия ТХА-синтазы может иметь решающее значение для развития и прогрессирования рака. Общее увеличение экспрессии ТХА-синтазы наблюдалось при различных видах рака, таких как папиллярная карцинома щитовидной железы , рак простаты и рак почки . Раковые клетки известны своим безграничным клеточным репликативным потенциалом, и была выдвинута гипотеза, что изменения в профиле эйкозаноидов влияют на рост рака. Исследования привели к предположению, что ТХА-синтаза способствует ряду путей выживания опухолей, включая рост, ингибирование апоптоза , ангиогенез и метастазирование . [20]

Путь

  • Синтез тромбоксана
    Синтез тромбоксана
  • Синтез эйкозаноидов
    Синтез эйкозаноидов

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000059377 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029925 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab «Ген Entrez: тромбоксан А-синтаза 1 TBXAS1 (тромбоциты, цитохром P450, семейство 5, подсемейство A)» .
  6. ^ Ёкояма С, Мията А, Ихара Х, Ульрих В, Танабэ Т (август 1991 г.). «Молекулярное клонирование тромбоксан А-синтазы тромбоцитов человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 178 (3): 1479–1484. дои : 10.1016/0006-291X(91)91060-P. ПМИД  1714723.
  7. ^ Пэк С.Дж., Ли К.Д., Шен РФ (сентябрь 1996 г.). «Геномная структура и полиморфизм гена, кодирующего тромбоксансинтазу человека». Джин . 173 (2): 251–256. дои : 10.1016/0378-1119(95)00881-0. ПМИД  8964509.
  8. ^ Окуно Т., Иидзука Ю., Окадзаки Х., Ёкомизо Т., Тагучи Р., Симидзу Т. (апрель 2008 г.). «12 (S)-Гидроксигептадека-5Z, 8E, 10E-триеновая кислота является природным лигандом лейкотриенового рецептора B4 2». Журнал экспериментальной медицины . 205 (4): 759–766. дои : 10.1084/jem.20072329. ПМК 2292216 . ПМИД  18378794. 
  9. ^ Ёкомизо Т (февраль 2015 г.). «Два различных рецептора лейкотриена B4, BLT1 и BLT2». Журнал биохимии . 157 (2): 65–71. дои : 10.1093/jb/mvu078. ПМИД  25480980.
  10. ^ Ратти С., Куарато П., Касагранде С., Фумагалли Р., Корсини А. (август 1998 г.). «Пикотамид, антитромбоксановое средство, ингибирует миграцию и пролиферацию артериальных миоцитов». Европейский журнал фармакологии . 355 (1): 77–83. дои : 10.1016/S0014-2999(98)00467-1. ПМИД  9754941.
  11. ^ Руан К.Х., Ли П., Кулмач Р.Дж., Ву К.К. (август 1994 г.). «Характеристика структуры и мембранного взаимодействия NH2-концевого домена тромбоксан А2-синтазы». Журнал биологической химии . 269 ​​(33): 20938–20942. дои : 10.1016/S0021-9258(17)31912-9 . ПМИД  8063711.
  12. ^ Охаши К., Руан К.Х., Кулмач Р.Дж., Ву К.К., Ван Л.Х. (январь 1992 г.). «Первичная структура тромбоксансинтазы человека, определенная по последовательности кДНК». Журнал биологической химии . 267 (2): 789–793. дои : 10.1016/S0021-9258(18)48353-6 . ПМИД  1730669.
  13. ^ Аб Ван Л.Х., Кулмач Р.Дж. (август 2002 г.). «Тромбоксансинтаза: структура и функции белка и гена». Простагландины и другие липидные медиаторы . 68–69: 409–422. дои : 10.1016/s0090-6980(02)00045-x. ПМИД  12432933.
  14. ^ Сюй П.Ю., Цай А.Л., Ван Л.Х. (ноябрь 2000 г.). «Идентификация аминокислотных остатков тромбоксансинтазы, участвующих в связывании гем-пропионата». Архив биохимии и биофизики . 383 (1): 119–127. дои : 10.1006/abbi.2000.2041. ПМИД  11097184.
  15. ^ Хекер М., Ульрих В. (январь 1989 г.). «О механизме биосинтеза простациклина и тромбоксана А2». Журнал биологической химии . 264 (1): 141–150. дои : 10.1016/S0021-9258(17)31235-8 . ПМИД  2491846.
  16. ^ Танабе Т., Ульрих В. (октябрь 1995 г.). «Простациклин и тромбоксансинтазы». Журнал липидных медиаторов и клеточной сигнализации . 12 (2–3): 243–255. дои : 10.1016/0929-7855(95)00031-к. ПМИД  8777569.
  17. ^ Брюггер Р., Ульрих В. (2003). «Простациклин и тромбоксансинтаза: новые аспекты геметиолатного катализа». Ангеванде Хеми . 33 (19): 1911–1919. дои : 10.1002/anie.199419111.
  18. ^ Praticò D, Dogné JM (сентябрь 2009 г.). «Сосудистая биология эйкозаноидов и атерогенез». Экспертный обзор сердечно-сосудистой терапии . 7 (9): 1079–1089. дои : 10.1586/erc.09.91. PMID  19764861. S2CID  207215183.
  19. ^ Шен РФ, Тай Х.Х. (1998). «Тромбоксаны: синтаза и рецепторы». Журнал биомедицинской науки . 5 (3): 153–172. дои : 10.1007/bf02253465. ПМИД  9678486.
  20. ^ Cathcart MC, Рейнольдс СП, О'Бирн К.Дж., Pidgeon GP (апрель 2010 г.). «Роль передачи сигналов простациклинсинтазы и тромбоксансинтазы в развитии и прогрессировании рака». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1805 (2): 153–166. дои : 10.1016/j.bbcan.2010.01.006. hdl : 2262/36848 . ПМИД  20122998.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки