Уротензин-II

Химическое соединение

Уротензин-II ( U-II ) представляет собой пептидный лиганд, который является самым сильным из известных вазоконстрикторов . ^[5] Из-за участия системы UII во многих биологических системах, таких как сердечно-сосудистая , нервная , эндокринная и почечная , ^{[6] [7] [8]} она представляет собой многообещающую цель для разработки новых лекарств. ^[9]

У человека уротензин-2 кодируется геном UTS2 . ^{[10] [11] [12]}

Открытие

Первоначально U-II был выделен из нейросекреторной системы бычка ( Gillichthys mirabilis ). ^[13] В течение многих лет считалось, что U-II не оказывает существенного воздействия на системы млекопитающих; эта точка зрения быстро изменилась, когда было продемонстрировано, что Goby U-II вызывает медленное расслабление анококцигеусной мышцы мыши в дополнение к сокращению сегментов артерий крысы. В 1998 году гены Pre-pro U-II были обнаружены у млекопитающих, доказав, что пептид U-II действительно существует у млекопитающих. ^[14]

Состав

Ген U-II расположен на хромосоме 1p36 . ^[15] Длина пептида U-II варьируется у разных видов из-за специфических сайтов расщепления, расположенных в разных местах в зависимости от вида. У человека длина U-II составляет 11 аминокислот. Пептидная последовательность, которая необходима для биологической функции как U-II, так и пептида, родственного уротензину II (URP), известна как ядро. Это гексапептид ( -CYS - TYR - LYS - TRP - PHE -CYS-), соединенный на двух концах дисульфидной связью . Также, как и в случае с URP, аминоконец может быть модифицирован без какой-либо потери фармакологической активности, что позволяет предположить, что он не необходим для активации рецептора. В отличие от URP, U-II содержит кислую аминокислоту ( глутаминовую или аспарагиновую кислоту ), которая предшествует основной последовательности. Хотя аминокислота не является необходимой для активации рецептора уротензина II, тот факт, что она консервативна у разных видов, предполагает, что она имеет биологическую функцию, которая не была обнаружена. ^[14]

Рецептор

U-II является агонистом рецептора уротензина-II , который представляет собой рецептор, связанный с G-белком , который в первую очередь активирует альфа-субъединицу Gαq11 . Он активирует PKC , который затем активирует PLC , что увеличивает концентрацию межклеточного кальция. Он обнаружен во многих периферических тканях, кровеносных сосудах, а также в холинергических нейронах ствола мозга латеродорсальных покрышек (LDT) и педункулопонтинных покрышек (PPT) . ^[16] Он также обнаружен в астроцитах крыс . ^[17]

Тканевая локализация

Пре-про U-II как у людей, так и у крыс в основном экспрессируется в мотонейронах ствола головного мозга и спинного мозга , хотя он также обнаруживается в небольших количествах в других частях головного мозга, включая лобную долю и продолговатый мозг . У людей мРНК U-II также обнаруживается в других периферических тканях, таких как сердце , почки , надпочечники , плацента , селезенка и тимус . ^[15]

Функция

Центральная нервная система

При интрацеребровентрикулярной инъекции (icv) U-II вызывает увеличение рилизинг-фактора кортикотропина путем активации паравентрикулярных нейронов гипоталамуса . Это приводит к повышению уровня адренокортикотропных гормонов и адреналина в плазме. Крысы и мыши демонстрируют множество проявлений поведения, связанного со стрессом, при инъекции U-II, что было проверено с помощью приподнятого крестообразного лабиринта , который измеряет эффекты, подобные тревоге, и теста с дырочной доской , который измеряет наклон головы, что также является поведением, похожим на тревогу. ^[18]

U-II при введении icv крысам также приводит к сердечно-сосудистым реакциям, включая повышение среднего артериального давления (САД) и возникновение тахикардии . Когда в дугообразное ядро ​​и паравентрикулярное ядро, две разные области мозга, которые, как известно, контролируют кровяное давление, вводили U-II одновременно, это вызывало повышение кровяного давления. Когда две области вводились отдельно, было обнаружено, что U-II влияет на возбуждающие нейроны паравентрикулярного ядра и тормозные нейроны дугообразного ядра. ^[18]

U-II при введении icv как крысам, так и мышам также стимулирует передвижение в знакомой среде. Этот эксперимент был также протестирован на радужной форели ( Oncorhynchus mykiss ), где также наблюдался стимулирующий эффект.

Поведение, подобное депрессии, также наблюдалось, когда U-II вводили в мозг с помощью теста принудительного плавания и теста подвешивания за хвост, которые используются для сравнения молекул, которые, как считается, вызывают антидепрессивные эффекты.

Орексигенное поведение, то есть повышенный аппетит и жажда, также наблюдалось после внутривенной инъекции U-II крысам. ^[18]

Эффекты на периферических тканях

U-II оказывает различное воздействие на различные ткани. В кровеносных сосудах это может вызвать сокращение. В поджелудочной железе крыс U-II ингибирует секрецию инсулина . Он также влияет на почки, включая транспорт натрия , метаболизм липидов и глюкозы , а также оказывает натрийуретическое действие. Это связано с сердечным фиброзом и гипертрофией , сердечной недостаточностью , почечной дисфункцией и диабетом . ^[18]

Рекомендации

1. GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000049247 - Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028963 - Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Клозель М, Бинкерт С, Биркер-Робачевска М, Бухадра С, Дин С.С., Фишли В, Хесс П, Матис Б, Моррисон К, Мюллер С, Мюллер С, Нейлер О, Цю С, Рей М, Шерц М.В., Велькер Дж. , Веллер Т., Си Дж. Ф., Зилтенер П. (октябрь 2004 г.). «Фармакология антагониста рецептора уротензина-II палосурана (ACT-058362; 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4- ил)-сульфат мочевины): первая демонстрация патофизиологической роли системы уротензина». (начальный). Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 311 (1): 204–12. дои : 10.1124/jpet.104.068320. PMID  15146030. S2CID  2011410.
6. Дуглас С.А., Дханак Д., Джонс Д.Г. (февраль 2004 г.). «От« жабр к таблеткам »: уротензин-II как регулятор кардиоренальной функции млекопитающих». (обзор). Тенденции в фармакологических науках . 25 (2): 76–85. дои : 10.1016/j.tips.2003.12.005. ПМИД  15102493.
7. Водри Х., До Рего Дж.К., Ле Мевель Дж.К., Шатене Д., Тостивинт Х., Фурнье А., Тонон MC, Пеллетье Дж., Конлон Дж.М., Лепринс Дж. (2010). «Уротензин II, от рыбы к человеку». (обзор). Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1200 (1): 53–66. Бибкод : 2010NYASA1200...53В. дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05514.x. PMID  20633133. S2CID  25173513.
8. Водри Х., Лепренс Дж., Шатене Д., Фурнье А., Ламбер Д.Г., Ле Мевель Дж.К., Ольштейн Э.Х., Швертани А., Тостивинт Х., Водри Д. (2015). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCII. Уротензин II, родственный уротензину II пептид и их рецептор: от структуры к функции». (обзор). Фармакологические обзоры . 67 (1): 214–58. дои : 10.1124/пр.114.009480 . ПМИД  25535277.
9. Лепренс Дж., Шатене Д., Дюбесси С., Фурнье А., Пфайффер Б., Скальберт Е., Ренар П., Пако П., Уляди Х., Сегалас-Милаццо I, Гийодис Л., Даву Д., Тонон MC, Водри Х. (май 2008 г.). «Структура-активность уротензина II и УРП». (обзор). Пептиды . 29 (5): 658–73. doi :10.1016/j.peptides.2007.08.014. PMID  17931747. S2CID  23592090.
10. Кулуарн И., Лирманн И., Жегу С., Ануар Ю., Тостивинт Х., Бовиллен Дж.К., Конлон Дж.М., Берн Х.А., Водри Х. (декабрь 1998 г.). «Клонирование кДНК, кодирующей предшественник уротензина II, у лягушки и человека обнаруживает интенсивную экспрессию гена уротензина II в мотонейронах спинного мозга». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (26): 15803–8. Бибкод : 1998PNAS...9515803C. дои : 10.1073/pnas.95.26.15803 . ПМК 28125 . ПМИД  9861051. 
11. Эймс Р.С., Сарау Х.М., Чемберс Дж.К., Уиллетт Р.Н., Айяр Н.В., Романик А.М., Лауден К.С., Фоли Дж.Дж., Зауэрмельх К.Ф., Коатни Р.В., Ао З., Диза Дж., Холмс С.Д., Стадель Дж.М., Мартин Дж.Д., Лю В.С., Гловер Дж.И., Уилсон С., МакНалти Д.Э., Эллис С.Э., Эльшурбаги Н.А., Шабон У., Трилл Дж.Дж., Хэй Д.В., Ольштейн Э.Х., Бергсма DJ, Дуглас С.А. (сентябрь 1999 г.). «Человеческий уротензин-II является мощным вазоконстриктором и агонистом орфанного рецептора GPR14». Природа . 401 (6750): 282–6. Бибкод : 1999Natur.401..282A. дои : 10.1038/45809. PMID  10499587. S2CID  4564765.
12. «Ген Энтрез: Уротензин 2 UTS2» .
13. Берн Х.А., Ледерис К. (сентябрь 1969 г.). «Эталонный препарат для исследования действующих веществ каудальной нейросекреторной системы костистых рыб». (начальный). Журнал эндокринологии . 45 (1): Приложение:xi–xii. ПМИД  5347394.
14. Nothacker HP, Кларк С. (ноябрь 2005 г.). «От сердца к разуму. Система уротензина II и ее развивающаяся нейрофизиологическая роль». (обзор). Журнал ФЭБС . 272 (22): 5694–702. дои : 10.1111/j.1742-4658.2005.04983.x . ПМИД  16279935.
15. Суго Т., Мураками Ю., Симомура Ю., Харада М., Абэ М., Исибаши Ю., Китада С., Миядзима Н., Сузуки Н., Мори М., Фуджино М. (октябрь 2003 г.). «Идентификация родственного уротензину II пептида как иммунореактивной молекулы уротензина II в мозге крысы». (обзор). Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 310 (3): 860–8. дои : 10.1016/j.bbrc.2003.09.102. ПМИД  14550283.
16. Кларк С.Д., Нотакер Х.П., Ван З., Сайто Ю., Лесли Ф.М., Чивелли О. (декабрь 2001 г.). «Рецептор уротензина II экспрессируется в холинергической мезопонтинной покрышке крысы». (обзор). Исследования мозга . 923 (1–2): 120–7. дои : 10.1016/s0006-8993(01)03208-5. PMID  11743979. S2CID  29248060.
17. Кастель Х., Диалло М., Шатене Д., Лепринс Дж., Десрю Л., Шуфт М.Т., Фонтен М., Дюбесси С., Лирманн И., Скальберт Э., Малагон М., Водри Х., Тонон М.К., Гандольфо П. (октябрь 2006 г.). «Биохимическая и функциональная характеристика высокоаффинных рецепторов уротензина II в кортикальных астроцитах крысы». (начальный). Журнал нейрохимии . 99 (2): 582–95. дои : 10.1111/j.1471-4159.2006.04130.x. PMID  16942596. S2CID  21445345.
18. do Rego JC, Leprince J, Scalbert E, Vaudry H, Costentin J (май 2008 г.). «Поведенческое действие уротензина-II». (обзор). Пептиды . 29 (5): 838–44. doi :10.1016/j.peptides.2007.12.016. PMID  18294732. S2CID  207356571.

дальнейшее чтение

• Чжоу П., Ли З.Л., Тан К.С. (июнь 2002 г.). «Регуляторное влияние уротензина-II человека на сердечно-сосудистую систему». Ди 1 июня И да Сюэ Сюэ Бао = Академический журнал Первого медицинского колледжа НОАК . 22 (6): 566–8. ПМИД  12297490.
• Магуайр Джей-Джей, Davenport AP (ноябрь 2002 г.). «Является ли уротензин-II новым эндотелином?». Британский журнал фармакологии . 137 (5): 579–88. дои : 10.1038/sj.bjp.0704924. ПМЦ  1573544 . ПМИД  12381671.
• Балмент Р.Дж., Сонг В., Эштон Н. (апрель 2005 г.). «Уротензин II: древний гормон с новыми функциями в регуляции жидкости в организме позвоночных». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1040 (1): 66–73. Бибкод : 2005NYASA1040...66B. дои : 10.1196/анналы.1327.007. PMID  15891007. S2CID  44360612.
• Чжу Ю.К., Чжу Ю.З., Мур П.К. (август 2006 г.). «Роль уротензина II в физиологии и заболеваниях сердечно-сосудистой и почечной системы». Британский журнал фармакологии . 148 (7): 884–901. дои : 10.1038/sj.bjp.0706800. ПМК  1751922 . ПМИД  16783414.
• Эштон Н. (август 2006 г.). «Почечное и сосудистое действие уротензина II». Почки Интернешнл . 70 (4): 624–9. дои : 10.1038/sj.ki.5001621 . ПМИД  16807543.
• Джейс П., Террис Б., Рушневски П., ЛеРомансер М., Рейл-Десмарс Ф., Виссюзан С., Кадиот Г., Миньон М., Левин М.Дж. (август 1997 г.). «Экспрессия генов подтипа рецептора соматостатина в эндокринных гастроэнтеро-поджелудочных опухолях человека». Европейский журнал клинических исследований . 27 (8): 639–44. дои : 10.1046/j.1365-2362.1997.1740719.x. PMID  9279525. S2CID  23503397.
• Лю К., Понг С.С., Цзэн З., Чжан К., Ховард А.Д., Уильямс Д.Л., Давидофф М., Ван Р., Остин С.П., Макдональд Т.П., Бай С., Джордж С.Р., Эванс Дж.Ф., Кэски К.Т. (декабрь 1999 г.). «Идентификация уротензина II как эндогенного лиганда сиротского рецептора, связанного с G-белком GPR14». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 266 (1): 174–8. дои : 10.1006/bbrc.1999.1796. ПМИД  10581185.
• Зателли MC, Тальяти Ф, Тейлор Дж. Э., Росси Р., Каллер MD, дельи Уберти EC (май 2001 г.). «Подтипы 2 и 5 рецепторов соматостатина по-разному влияют на пролиферацию in vitro клеточной линии медуллярной карциномы щитовидной железы человека tt». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (5): 2161–9. дои : 10.1210/jcem.86.5.7489 . ПМИД  11344221.
• Мацусита М., Ситири М., Имаи Т., Ивашина М., Танака Х., Такасу Н., Хирата Ю. (декабрь 2001 г.). «Совместная экспрессия уротензина II и его рецептора (GPR14) в сердечно-сосудистой и почечной тканях человека». Журнал гипертонии . 19 (12): 2185–90. дои : 10.1097/00004872-200112000-00011. PMID  11725162. S2CID  37723397.
• Вальдес Г.Р., Иноуэ К., Кооб Г.Ф., Ривье Дж., Вейл В., Соррилья Э.П. (июль 2002 г.). «Человеческий урокортин II: мягкий локомоторный супрессор и отсроченный анксиолитический эффект нового пептида, родственного фактору высвобождения кортикотропина». Исследования мозга . 943 (1): 142–50. дои : 10.1016/S0006-8993(02)02707-5. PMID  12088848. S2CID  25952175.
• Кинни В.А., Алмонд-младший HR, Ци Дж., Смит С.Э., Сантулли Р.Дж., де Гаравилла Л., Андраде-Гордон П., Чо Д.С., Эверсон А.М., Файнстайн М.А., Люнг П.А., Марьянофф Б.Е. (август 2002 г.). «Структурно-функциональный анализ уротензина II и его использование в построении рабочей модели лиганд-рецептор». Ангеванде Хеми . 41 (16): 2940–4. doi :10.1002/1521-3773(20020816)41:16<2940::AID-ANIE2940>3.0.CO;2-M. ПМИД  12203418.
• Дшициг Т., Барч С., Прегла Р., Зурбрюгг Х.Р., Армбрустер Ф.П., Рихтер С., Лауле М., Ромейке Е., Нойберт С., Фельтер В., Бауманн Г., Штангл К. (декабрь 2002 г.). «Уровни в плазме и экспрессия сердечно-сосудистых генов уротензина-II при сердечной недостаточности у человека». Регуляторные пептиды . 110 (1): 33–8. дои : 10.1016/S0167-0115(02)00158-1. PMID  12468107. S2CID  8874326.
• Чжу Ф, Цзи Л, Луо Б (ноябрь 2002 г.). «[Роль гена уротензина II в генетической предрасположенности к диабету 2 типа у населения Китая]». Чжунхуа И Сюэ Цза Чжи . 82 (21): 1473–5. ПМИД  12509909.
• Рассел Ф.Д., Мейерс Д., Гэлбрейт А.Дж., Бетт Н., Тот И., Кернс П., Моленаар П. (октябрь 2003 г.). «Повышенные уровни иммунореактивности человеческого уротензина-II в плазме при застойной сердечной недостаточности». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 285 (4): Х1576-81. дои : 10.1152/ajpheart.00217.2003. ПМИД  12791592.
• Вэньи З., Сузуки С., Хираи М., Хинокио ​​Ю., Танидзава Ю., Мацутани А., Сато Дж., Ока Ю. (июль 2003 г.). «Роль гена уротензина II в генетической предрасположенности к сахарному диабету 2 типа у японцев». Диабетология . 46 (7): 972–6. дои : 10.1007/s00125-003-1145-1 . ПМИД  12830381.