Считается, что SLC18A2 обладает по крайней мере двумя различными сайтами связывания, которые характеризуются связыванием тетрабеназина (TBZ) и резерпина с переносчиком. [8] Амфетамин (сайт TBZ) и метамфетамин (сайт резерпина) связываются с разными сайтами SLC18A2, ингибируя его функцию. [8] Ингибиторы SLC18A2, такие как тетрабеназин и резерпин, снижают концентрацию моноаминовых нейротрансмиттеров в синаптической щели, ингибируя захват через SLC18A2; ингибирование поглощения SLC18A2 этими препаратами предотвращает хранение нейротрансмиттеров в синаптических везикулах и уменьшает количество нейротрансмиттеров, высвобождаемых посредством экзоцитоза . Хотя многие замещенные амфетамины индуцируют высвобождение нейротрансмиттеров из везикул через SLC18A2, одновременно ингибируя захват через SLC18A2, они могут способствовать высвобождению моноаминовых нейротрансмиттеров в синаптическую щель, одновременно изменяя направление транспорта моноаминов через первичные белки-переносчики плазматической мембраны (т.е. переносчик дофамина , переносчик норадреналина и переносчик серотонина ) в моноаминовых нейронах. Другие ингибиторы SLC18A2, такие как GZ-793A, ингибируют усиливающий эффект метамфетамина, но сами по себе не вызывают стимулирующего или усиливающего эффекта. [9]
Исследователи обнаружили, что ингибирование транспортера дофамина (но не SLC18A2) блокирует действие амфетамина и кокаина; в то время как в другом эксперименте было обнаружено, что отключение SLC18A2 (но не переносчика дофамина) предотвращает любое заметное действие у подопытных животных после введения амфетамина, но не введения кокаина. Это говорит о том, что амфетамин может быть атипичным субстратом, практически не способным предотвращать обратный захват дофамина посредством связывания с переносчиком дофамина, но вместо этого использует его для проникновения в нейрон, где он затем взаимодействует с SLC18A2, вызывая отток дофамина из их везикул в нейроны. цитоплазма, после чего транспортеры дофамина с присоединенными субстратами амфетамина перемещают недавно высвободившийся дофамин в синаптическую щель. [10]
У потребителей кокаина наблюдается заметное снижение иммунореактивности SLC18A2 . У лиц с расстройствами настроения , вызванными кокаином, наблюдалась значительная потеря иммунореактивности SLC18A2; это может отражать повреждение окончаний дофаминовых аксонов в полосатом теле . Эти нейрональные изменения могут играть роль в возникновении расстройств настроения и мотивационных процессов у более сильно зависимых потребителей. [11]
В популярной культуре
Генетик Дин Хамер предположил, что конкретный аллель гена SLC18A2 коррелирует с духовностью, используя данные опроса о курении, который включал вопросы, предназначенные для измерения «самопревосхождения». Хамер провел параллельное исследование духовности, независимо от исследования курения Национального института рака . Его выводы были опубликованы в популярной книге « Ген Бога: как вера встроена в наши гены» . [12] [13] Сам Хамер отмечает, что SLC18A2 играет незначительную роль во влиянии на духовность. [14] Более того, утверждение Хамера о том, что ген SLC18A2 способствует духовности, является спорным. [14] Исследование Хамера не было опубликовано в рецензируемом журнале, и повторный анализ корреляции показывает, что она не является статистически значимой. [14] [15]
Рекомендации
^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000165646 — Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025094 — Ensembl , май 2017 г.
^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Сурратт К.К., Персико А.М., Ян XD, Эдгар С.Р., Берд Г.С., Хокинс А.Л., Гриффин Калифорния, Ли Икс, Джабс Э.В., Уль Г.Р. (март 1993 г.). «КДНК переносчика моноаминов в синаптических пузырьках человека предсказывает посттрансляционные модификации, выявляет локализацию гена на хромосоме 10 и идентифицирует TaqI RFLP». ФЭБС Летт . 318 (3): 325–30. дои : 10.1016/0014-5793(93)80539-7 . PMID 8095030. S2CID 8062412.
^ Эйден Л.Е., Шефер М.К., Вейхе Э., Шютц Б. (февраль 2004 г.). «Семейство везикулярных переносчиков аминов (SLC18): антипортеры аминов / протонов, необходимые для везикулярного накопления и регулируемой экзоцитотической секреции моноаминов и ацетилхолина». Арка Пфлюгерса . 447 (5): 636–40. дои : 10.1007/s00424-003-1100-5. PMID 12827358. S2CID 20764857.
^ Трич NX, Дин Дж.Б., Сабатини Б.Л. (2012). «Дофаминергические нейроны ингибируют выход полосатого тела за счет неканонического высвобождения ГАМК». Природа . 490 (7419): 262–6. Бибкод : 2012Natur.490..262T. дои : 10.1038/nature11466. ПМЦ 3944587 . ПМИД 23034651.
^ ab Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A (апрель 2005 г.). «Механизмы высвобождения нейромедиаторов амфетаминами: обзор». Прог. Нейробиол . 75 (6): 406–33. doi :10.1016/j.pneurobio.2005.04.003. PMID 15955613. S2CID 2359509. Они также продемонстрировали конкуренцию за связывание между METH и резерпином, что позволяет предположить, что они могут связываться с одним и тем же сайтом на VMAT. Лаборатория Джорджа Уля аналогичным образом сообщила, что AMPH вытеснил блокатор VMAT2 тетрабеназин (Gonzalez et al., 1994). Считается, что тетрабеназин и резерпин связываются с разными сайтами VMAT (Schuldiner et al., 1993a).
^ Алверс К.М., Бекманн Дж.С., Чжэн Г., Крукс П.А., Двоскин Л.П., Бардо М.Т. (2012). «Влияние ингибитора VMAT2 GZ-793A на восстановление поиска метамфетамина у крыс». Психофармакология . 224 (2): 255–62. дои : 10.1007/s00213-012-2748-3. ПМЦ 3680349 . ПМИД 22638813.
^ Фрейберг, З.; Сондерс, М.; Агилар и др., М. (16 февраля 2016 г.). «Механизмы действия амфетамина, освещенные с помощью оптического мониторинга дофаминовых синаптических везикул в мозге дрозофилы». Природные коммуникации . 7 : 10652. Бибкод : 2016NatCo...710652F. doi : 10.1038/ncomms10652. ПМЦ 4757768 . ПМИД 26879809.
^ Литтл К.Ю., Кролевски Д.М., Чжан Л., Кассин Б.Дж. (январь 2003 г.). «Потеря белка-переносчика моноаминов полосатого тела (VMAT2) у людей, употребляющих кокаин». Am J Психиатрия . 160 (1): 47–55. дои : 10.1176/appi.ajp.160.1.47. ПМИД 12505801.
^ Хамер Д.Х. (2004). Ген Бога: как вера заложена в наших генах. Гарден-Сити, Нью-Йорк: Даблдей. ISBN0-385-50058-0.
↑ Клюгер Дж., Чу Дж., Листон Б., Зигер М., Уильямс Д. (25 октября 2004 г.). «Есть ли Бог в наших генах?». ВРЕМЯ . Time Inc. Архивировано из оригинала 30 сентября 2007 года . Проверено 8 апреля 2007 г.
^ abc Сильвейра, Лос-Анджелес (2008). «Эксперименты с духовностью: анализ Гена Бога в неспециальном лабораторном курсе». CBE: Образование в области наук о жизни . 7 (1): 132–45. doi : 10.1187/cbe.07-05-0029. ПМК 2262126 . ПМИД 18316816.
^ Циммер С (октябрь 2004 г.). «Гены, повышающие веру: поиск генетической основы духовности». Научный американец . doi : 10.1038/scientificamerican1004-110.
дальнейшее чтение
Нужен AC, Keefe RS, Ge D, Grossman I, Dickson S, McEvoy JP, Goldstein DB (2009). «Фармакогенетика антипсихотического ответа в исследовании CATIE: анализ гена-кандидата». Евро. Дж. Хум. Жене . 17 (7): 946–57. дои : 10.1038/ejhg.2008.264. ПМЦ 2986499 . ПМИД 19156168.
Окамура Н., Вильмань В.Л., Драго Дж., Пейоска С., Дхамия Р.К., Маллиган Р.С., Эллис Дж.Р., Акерманн Ю., О'Киф Г., Джонс Г., Кунг Х.Ф., Понтекорво М.Дж., Сковронски Д., Роу CC (2010). «Измерение in vivo плотности везикулярного переносчика моноаминов типа 2 при болезни Паркинсона с помощью (18) F-AV-133». Дж. Нукл. Мед . 51 (2): 223–8. дои : 10.2967/jnumed.109.070094 . ПМИД 20080893.
Сайшо Ю., Харрис П.Е., Батлер А.Е., Галассо Р., Гурло Т., Рицца Р.А., Батлер ПК (2008). «Связь между панкреатическим везикулярным переносчиком моноаминов 2 (VMAT2) и экспрессией инсулина в поджелудочной железе человека». Дж. Мол. Гистол . 39 (5): 543–51. дои : 10.1007/s10735-008-9195-9. ПМК 2566800 . ПМИД 18791800.
Цолакис А.В., Гримелиус Л., Стридсберг М., Фалькмер С.Е., Валдум Х.Л., Сарас Дж., Янсон Э.Т. (2009). «Клетки обестатина/грелина в нормальной слизистой оболочке и эндокринных опухолях желудка». Евро. Дж. Эндокринол . 160 (6): 941–9. doi : 10.1530/EJE-09-0001 . ПМИД 19289536.
Харрис П.Е., Феррара С., Барба П., Полито Т., Фриби М., Маффей А. (2008). «Экспрессия и функция гена VMAT2 применительно к визуализации массы бета-клеток». Дж. Мол. Мед . 86 (1): 5–16. дои : 10.1007/s00109-007-0242-x. PMID 17665159. S2CID 20374043.
Роу Б.Е., Тилли М.Р., Гу Х.Х., Беверсдорф Д.К., Сади В., Хааб Т.К., Папп AC (2009). «Отношение к финансовому и психологическому риску, связанное с двумя однонуклеотидными полиморфизмами в гене никотинового рецептора (CHRNA4)». ПЛОС ОДИН . 4 (8): е6704. Бибкод : 2009PLoSO...4.6704R. дои : 10.1371/journal.pone.0006704 . ПМЦ 2724734 . ПМИД 19693267.
Соренсен К.Д., Уайлд П.Дж., Мортезави А., Адольф К., Торринг Н., Хебёлл С., Улхой Б.П., Оттосен П., Сульсер Т., Германнс Т., Мох Х., Борре М., Эрнтофт Т.Ф., Дирскьот Л. (2009). «Генетическое и эпигенетическое подавление SLC18A2 при раке простаты является независимым неблагоприятным предиктором биохимического рецидива после радикальной простатэктомии». Клин. Рак Рез . 15 (4): 1400–10. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-2268 . ПМИД 19228741.
Ватабе М., Накаки Т. (2008). «Ингибитор митохондриального комплекса I ротенон ингибирует и перераспределяет везикулярный переносчик моноаминов 2 посредством нитрования в дофаминергических клетках человека SH-SY5Y». Мол. Фармакол . 74 (4): 933–40. дои : 10.1124/моль.108.048546. PMID 18599602. S2CID 1844073.
Кэтлоу К., Ашерст Х.Л., Варро А., Дималин Р. (2007). «Идентификация элемента ответа гастрина в промоторе везикулярного переносчика моноаминов типа 2 и потребность в субъединицах 20 S протеасомы для транскрипционной активности». Ж. Биол. Хим . 282 (23): 17069–77. дои : 10.1074/jbc.M611421200 . ПМИД 17442673.
Йосифова А, Муширода Т, Стоянов Д, Важарова Р, Димова И, Карачанак С, Захариева И, Миланова В, Маджирова Н, Герджиков И, Толев Т, Велкова С, Киров Г, Оуэн МДж, О'Донован MC, Тончева Д, Накамура Ю. (2009). «Исследование ассоциации случай-контроль 65 генов-кандидатов выявило возможную связь SNP HTR5A с фактором, восприимчивым к биполярному заболеванию в болгарском населении». J Аффект Беспорядка . 117 (1–2): 87–97. дои : 10.1016/j.jad.2008.12.021. ПМИД 19328558.
Табаков Б., Саба Л., Принц М., Флодман П., Ходжкинсон С., Голдман Д., Кооб Г., Ричардсон Х.Н., Кекрис К., Белл Р.Л., Хюбнер Н., Хейниг М., Правенец М., Мангион Дж., Лего Л., Донжер М., Конигрейв К.М. , Уитфилд Дж.Б., Сондерс Дж., Грант Б., Хоффман П.Л. (2009). «Генетические геномные детерминанты употребления алкоголя крысами и людьми». БМК Биол . 7:70 . дои : 10.1186/1741-7007-7-70 . ПМЦ 2777866 . ПМИД 19874574.
Чжэн Г., Двоскин Л.П., Крукс П.А. (2006). «Везикулярный переносчик моноаминов 2: роль новой мишени для разработки лекарств». ААПС Дж . 8 (4): Е682-92. дои : 10.1208/aapsj080478. ПМЦ 2751365 . ПМИД 17233532.
Кроули Дж. Дж., Липски Р. Х., Лаки I, Берреттини WH (2008). «Вариации генов, кодирующих везикулярный переносчик моноаминов 2 и бета-1-адренергический рецептор, и результат лечения антидепрессантами». Психиатр. Жене . 18 (5): 248–51. дои : 10.1097/YPG.0b013e3283052ff7. PMID 18797399. S2CID 206148319.
Го Дж.Т., Чен А.К., Конг Ц., Чжу Х., Ма СМ, Цинь С. (2008). «Ингибирование активности везикулярного переносчика моноаминов-2 в клетках SH-SY5Y, стабильно трансфицированных альфа-синуклеином». Клетка. Мол. Нейробиол . 28 (1): 35–47. дои : 10.1007/s10571-007-9227-0. PMID 17985233. S2CID 20230170.
Тальковски М.Е., Киров Г., Бамне М., Георгиева Л., Торрес Г., Мансур Х., Чоудари К.В., Миланова В., Вуд Дж., Макклейн Л., Прасад К., Рубашки Б., Чжан Дж., О'Донован М.К., Оуэн М.Дж., Девлин Б., Нимгаонкар В.Л. (2008). «Сеть вариаций дофаминергических генов, являющихся факторами риска шизофрении». Хм. Мол. Жене . 17 (5): 747–58. дои : 10.1093/hmg/ddm347. ПМЦ 3777405 . ПМИД 18045777.
Верни С., Лебран С., Гаспар П. (2002). «Изменение распределения моноаминергических маркеров в развивающейся коре головного мозга человека с особым упором на переносчик серотонина». Анат. Рек . 267 (2): 87–93. дои : 10.1002/ar.10089 . PMID 11997877. S2CID 2088307.
Перлис Р.Х., Мурджани П., Фагернесс Дж., Перселл С., Триведи М.Х., Фава М., Раш А.Дж., Смоллер Дж.В. (2008). «Фармакогенетический анализ генов, участвующих в моделях реакции на антидепрессанты на грызунах: связь TREK1 и резистентности к лечению в исследовании STAR (*) D». Нейропсихофармакология . 33 (12): 2810–9. дои : 10.1038/нпп.2008.6 . ПМЦ 10034848 . ПМИД 18288090.
Кодл В.М., Ричардсон-младший, Ван М.З., Тейлор Т.Н., Гийо Т.С., МакКормак А.Л., Коулбрук Р.Э., Ди Монте Д.А., Эмсон ПК, Миллер Г.В. (2007). «Уменьшение везикулярного хранения дофамина вызывает прогрессирующую нигростриарную нейродегенерацию». Дж. Нейроски . 27 (30): 8138–48. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0319-07.2007 . ПМК 6672727 . ПМИД 17652604.
Внешние ссылки
Везикулярный + моноамин + транспортер + 2 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
