Иммунная система млекопитающих развила сложные методы реагирования на чужеродные антигены и адаптации к ним. В то же время вирусы совместно развили механизмы уклонения, чтобы противостоять многочисленным способам, которыми организмы-хозяева пытаются их искоренить. ДНК- и РНК-вирусы используют сложные методы, чтобы уклониться от обнаружения иммунными клетками, нарушая сигнальный путь интерферона, ремоделируя клеточную архитектуру, целенаправленно подавляя гены и расщепление распознающего белка. [1]
Иммунная система человека опирается на множество сигнальных путей клетка-клетка для передачи информации о здоровье клетки и ее микроокружении. Многие из этих путей опосредованы растворимыми лигандами, цитокинами, которые подходят как замок и ключ к соседним поверхностным рецепторам клеток. Этот язык клеточной коммуникации придает как специфичность, так и пространственно-временной контроль для передачи данных. [2]
Система интерферона состоит из семейства цитокинов . Интерфероны типа I, IFN-α/β, и интерфероны типа III, IFN-λ, играют ключевую роль в адаптивном иммунитете, выступая в качестве коммуникационных магистралей между клетками, инфицированными чужеродной двухцепочечной ДНК или двухцепочечной РНК. Клетки млекопитающих используют специализированные рецепторы, известные как рецепторы распознавания образов (PRR), для обнаружения вирусной инфекции; эти рецепторы способны распознавать ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны (PAMP), записанные в вирусной ДНК и РНК. Эти рецепторы распознавания образов, часто локализованные либо в цитозоле, либо в ядре, отвечают за уведомление инфицированных клеток и инициирование секреции интерфероновых цитокинов. [3]
Точная роль двухцепочечной (ds)РНК все еще широко исследуется как центральный игрок в системе интерферона. Группы обнаружили, что вирусы РНК с положительной цепью и вирусы dsРНК производят значительные количества dsРНК, но точные методы, которые клетки млекопитающих используют для различения собственной и чужеродной dsРНК, еще не раскрыты. Исследования показывают, что распознавание должно выходить за рамки простой идентификации структуры dsРНК и, вероятно, опираться на другие эпигенетические маркеры. [4]
dsRNA участвует в активации системы интерферона через активацию протеинкиназы R , PKR. Цитоплазматическая PKR часто ассоциируется с рибосомой в клетках млекопитающих, где она способна распознавать двухцепочечную и одноцепочечную РНК и впоследствии фосфорилировать различные субстраты, останавливая синтез белка. [5] Активация PKR впоследствии запускает сигнализацию интерферона, инициируя гибель клетки в ответ на распознавание вирусной dsRNA. В то время как PKR Роли активации PKR были глубоко изучены группами, обнаружившими, что она нечувствительна к присутствию короткой dsRNA и siRNA, но демонстрирует значительное сродство к dsRNA и ssRNA со вторичной структурой. [4]
Группы обнаружили, что сигнализация интерферона способствует активации 2'-5'-олигоаденилатсинтетазы, чувствительной к присутствию dsRNA длиннее 15 пар оснований. Поскольку этот механизм не чувствителен к связыванию собственной и не своей dsRNA, результаты указывают на общее снижение синтеза белка, но не указывают на специфичность для единственного снижения синтеза вирусного белка. [6]
В последние годы исследования были сосредоточены на том, как вирусы обходят рецепторы распознавания образов, воздействуют на адаптерные белки и их киназы, ингибируют факторы транскрипции для индукции интерферона и обходят стимулируемые интерфероном гены. [3]
Вирусы семейства flaviviridae, такие как вирус гепатита C, разработали сложные вирусные механизмы для перестройки клеточной мембраны, создавая мембранную сеть, предназначенную для размещения вирусного репликационного аппарата. Эти вирусы используют эндогенные белки комплекса ядерной поры клетки-хозяина для защиты вирусной РНК от рецепторов распознавания образов путем исключения PRR из внутренней части компартмента вирусной мембраны. Используя архитектурную перестройку мембраны, вирусы разработали метод уклонения от локализованных в цитоплазме белков распознавания образов, таких как RIG-I. Чтобы уклониться от распознавания образов, другие вирусы, такие как энтеровирус, развили многофункциональные белки, которые не только помогают в обработке вирусного белка, но и расщепляют цитоплазматические белки распознавания MDA5 и RIG-I, что еще раз демонстрирует степень, в которой вирусы могут снижать сигнализацию интерферона через различные пути. Сообщалось, что другие вирусы нацелены на активаторы белков распознавания образов выше по потоку, противодействуя белкам выше по потоку, которые удаляют ингибирующие посттрансляционные модификации. [3]
Другие вирусы используют белки клетки-хозяина для защиты вирусной ДНК, пока она не достигнет ядра. При попадании в цитоплазму клетки-хозяина капсид ВИЧ-1 распознается и связывается циклофилином А (CypA); это аффинное взаимодействие стабилизирует капсид и предотвращает воздействие кДНК ВИЧ-1 на рецепторы распознавания образов в цитоплазме. Эта защита позволяет кДНК ВИЧ-1 перемещаться в ядро, где она может начать репликацию. [7]