stringtranslate.com

Гомолог циркадного белка периода 1

Гомолог 1 циркадного белка периода — это белок человека, который кодируется геном PER1 . [5]

Функция

Белок PER1 важен для поддержания циркадных ритмов в клетках, а также может играть роль в развитии рака. Этот ген является членом семейства генов периода . Это выражается в суточном колебательном циркадном ритме или в колебании, повторяющемся с периодом примерно 24 часа. PER1 наиболее заметно экспрессируется в области мозга, называемой супрахиазматическим ядром (SCN), которая является основным циркадным водителем ритма в мозге млекопитающих. PER1 также экспрессируется в периферических тканях млекопитающих. [6] Гены этого семейства кодируют компоненты циркадных ритмов двигательной активности, метаболизма и поведения. Циркадная экспрессия PER1 в супрахиазматическом ядре будет происходить свободно в постоянной темноте, а это означает, что 24-часовой период цикла будет сохраняться без помощи внешних световых сигналов. Впоследствии сдвиг цикла свет/тьма вызывает пропорциональный сдвиг экспрессии генов в супрахиазматическом ядре. Время экспрессии генов чувствительно к свету, поскольку свет во время субъективной ночи млекопитающего приводит к внезапному увеличению экспрессии и, таким образом, к сдвигу фазы в супрахиазматическом ядре. [7] В этом гене наблюдался альтернативный сплайсинг ; однако эти варианты не были полностью описаны. [8] Между экспертами существуют некоторые разногласия по поводу возникновения полиморфизмов функционального значения. Многие ученые заявляют, что не существует известных полиморфизмов человеческого гена PER1, значимых на популяционном уровне и приводящих к измеримым поведенческим или физиологическим изменениям. [9] Тем не менее, некоторые полагают, что даже «тихие» мутации могут вызывать значительные поведенческие фенотипы и приводить к серьезным фазовым изменениям. [10]

Функциональная консервативность гена PER показана в исследовании Shigeyoshi et al. 2002. В этом исследовании гены mPer1 и mPer2 мыши управлялись вневременным промотором Drosophila у Drosophila melanogaster. Они обнаружили, что обе конструкции mPer могут восстанавливать ритм аритмичным мухам (мухам per01). Таким образом, mPer1 и mPer2 могут функционировать как компоненты часов у мух и могут иметь значение, касающееся гомологии per-генов. [11]

Роль в хронобиологии

Ген PER1, также называемый rigui, является характерным циркадным осциллятором. PER1 ритмично транскрибируется в SCN, сохраняя период около 24 часов. Этот ритм поддерживается в постоянной темноте, а также может быть связан с изменением световых циклов. [5] PER1 участвует в генерации циркадных ритмов в СХЯ, а также оказывает влияние на другие колебания во всем организме. Например, нокаут PER1 влияет на пищевые осцилляторы и чувствительные к метамфетамину циркадные осцилляторы, периоды которых изменяются в отсутствие PER1. [12] Кроме того, мыши с нокаутом генов PER1 и PER2 не обнаруживают циркадной ритмичности. [13] Фазовые сдвиги в нейронах PER1 могут быть вызваны сильным и кратковременным световым раздражителем СХЯ крыс. Воздействие света вызывает увеличение мРНК PER1, что позволяет предположить, что ген PER1 играет важную роль в включении биологических часов млекопитающих в цикл света и темноты. [14]

Механизм обратной связи

мРНК PER1 экспрессируется во всех клетках, действуя как часть механизма отрицательной обратной связи транскрипции-трансляции, который создает клеточные автономные молекулярные часы. Транскрипция PER1 регулируется взаимодействием белка с его пятью элементами E-box и одним элементом D-box в его промоторной области. Гетеродимер CLOCK - BMAL1 активирует элементы E-box , присутствующие в промоторе PER1, а также активирует промоторы E-box других компонентов молекулярных часов, таких как PER2, CRY1 и CRY2 . Фаза экспрессии мРНК PER1 варьируется в зависимости от ткани. [15] Транскрипт покидает ядро ​​и транслируется в белок с доменами PAS , которые обеспечивают белок-белковые взаимодействия. PER1 и PER2 фосфорилируются CK1ε, что приводит к усилению убиквитилирования и деградации. [16] Этому фосфорилированию противодействует фосфатаза PP1, что приводит к более постепенному увеличению фосфорилированного PER и дополнительному контролю над периодом молекулярных часов. [17] Фосфорилирование PER1 может также приводить к маскировке его богатой лейцином последовательности ядерной локализации и, таким образом, препятствовать импорту гетеродимера. [18]

PER взаимодействует с другими белками PER, а также с белками CRY1 и CRY2, регулируемыми E-box и управляемыми по часам, с образованием гетеродимера, который транслоцируется в ядро. Там он ингибирует активацию CLOCK-BMAL. [19] PER1 не необходим для создания циркадных ритмов, но гомозиготные мутанты PER1 демонстрируют укороченный период экспрессии мРНК. [13] Хотя PER1 должен быть мутирован в сочетании с PER2, чтобы привести к аритмичности, было показано, что два транслируемых белка PER играют несколько разные роли, поскольку PER1 действует преимущественно посредством взаимодействия с другими часовыми белками. [20]

Клиническое значение

Экспрессия PER1 может оказывать существенное влияние на клеточный цикл. Рак часто является результатом нерегулируемого роста и деления клеток, который можно контролировать циркадными механизмами. Следовательно, циркадные часы клетки могут играть большую роль в вероятности ее развития в раковую клетку. PER1 — это ген, который играет важную роль в таком циркадном механизме. Его сверхэкспрессия, в частности, вызывает апоптоз, индуцированный повреждением ДНК. Кроме того, снижение регуляции PER1 может усиливать рост опухолей у млекопитающих. [21] PER1 также взаимодействует с белками ATM и Chk2 . Эти белки являются ключевыми контрольными белками в клеточном цикле. [22] У онкологических больных снижена экспрессия per1. Гери и др. предполагает, что регуляция экспрессии PER1 может быть полезна для лечения рака в будущем. [23]

Ген

Ортологи

Ниже приводится список некоторых ортологов гена PER1 у других видов: [24]

Паралоги

Расположение

Ген PER1 человека расположен на хромосоме 17 в следующем месте: [25]

PER1 имеет 19 транскриптов (вариантов сплайсинга).

Открытие

Ортолог PER1 был впервые обнаружен Рональдом Конопкой и Сеймуром Бензером в 1971 году. В 1997 году были открыты гены Period 1 (mPer1) и Period 2 (mPer2) (Sun et al., 1997 и Albretch et al., 1997). Эти гены были обнаружены посредством скрининга гомологии с Drosophila per. Он был независимо обнаружен Саном и др. 1997 г., назвав его RIGUI, а Tei et al. 1997, которые назвали его hper из-за сходства белковой последовательности с Drosophila per. Они обнаружили, что мышиный гомолог обладает свойствами циркадного регулятора. Он имел циркадную экспрессию в супрахиазматическом ядре ( SCN ), автоколебания и увлечение циркадной экспрессии внешними световыми сигналами. [26]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000179094 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020893 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Sun ZS, Альбрехт У, Жученко О, Бейли Дж, Эйхель Г, Ли CC (сентябрь 1997 г.). «RIGUI, предполагаемый ортолог гена периода дрозофилы у млекопитающих». Клетка . 90 (6): 1003–11. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80366-9 . ПМИД  9323128.
  6. ^ Ламонт Э.В., Джеймс Ф.О., Бойвин Д.Б., Чермакян Н. (сентябрь 2007 г.). «От экспрессии генов циркадных часов к патологиям». Сон Мед . 8 (6): 547–56. дои : 10.1016/j.sleep.2006.11.002. ПМИД  17395534.
  7. ^ Эблинг FJ (октябрь 1996 г.). «Роль глутамата в фоторегуляции супрахиазматического ядра». Прог. Нейробиол . 50 (2–3): 109–32. дои : 10.1016/S0301-0082(96)00032-9. PMID  8971980. S2CID  29336791.
  8. ^ ЭнтрезГен 5187
  9. ^ Лим А.С., Чанг А.М., Шульман Дж.М., Радж Т., Чибник Л.Б., Каин С.В., Ротамель К., Бенуа С., Майерс А.Дж., Чейслер К.А., Бухман А.С., Беннетт Д.А., Даффи Дж.Ф., Сапер CB, Де Ягер PL (сентябрь 2012 г.) . «Общий полиморфизм около PER1 и время поведенческих ритмов человека». Анна. Нейрол . 72 (3): 324–34. дои : 10.1002/ana.23636. ПМЦ 3464954 . ПМИД  23034908. 
  10. ^ Карпен Дж.Д., фон Шанц М., Смитс М., Скин DJ, Арчер С.Н. (2006). «Тихий полиморфизм гена PER1 связан с экстремальным дневным предпочтением у людей». Дж. Хум. Жене . 51 (12): 1122–25. дои : 10.1007/s10038-006-0060-y . ПМИД  17051316.
  11. ^ Сигейоши Ю., Мейер-Бернштейн Э., Ягита К., Фу В., Чен Ю., Такуми Т., Шотланд П., Сегал А., Окамура Х. (февраль 2002 г.). «Восстановление циркадных поведенческих ритмов в нулевом периоде мутанта Drosophila (per01) гомологами периода млекопитающих mPer1 и mPer2». Генные клетки . 7 (2): 163–71. дои : 10.1046/j.1356-9597.2001.00503.x. PMID  11895480. S2CID  8312368.
  12. ^ Пендергаст Дж.С., Ода Г.А., Нисвендер К.Д., Ямадзаки С. (август 2012 г.). «Определение периода в усвояемом пище и чувствительном к метамфетамину циркадном осцилляторе (ах)». Учеб. Натл. акад. наук. США . 109 (35): 14218–23. Бибкод : 2012PNAS..10914218P. дои : 10.1073/pnas.1206213109 . ПМЦ 3435193 . ПМИД  22891330. 
  13. ^ аб Чжэн Б., Альбрехт У., Каасик К., Сейдж М., Лу В., Вайшнав С., Ли Q, Сунь З.С., Эйхель Г., Брэдли А., Ли CC (июнь 2001 г.). «Неизбыточные роли генов mPer1 и mPer2 в циркадных часах млекопитающих». Клетка . 105 (5): 683–94. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00380-4 . PMID  11389837. S2CID  17602272.
  14. ^ Мияке С., Суми Ю., Ян Л., Такекида С., Фукуяма Т., Исида Ю., Ямагути С., Ягита К., Окамура Х. (ноябрь 2000 г.). «Фазозависимые ответы генов Per1 и Per2 на световой раздражитель в супрахиазматическом ядре крысы». Неврология. Летт . 294 (1): 41–44. дои : 10.1016/S0304-3940(00)01545-7. PMID  11044582. S2CID  6241393.
  15. ^ Ямаджуку Д., Сибата Ю., Китазава М., Катакура Т., Урата Х., Кодзима Т., Наката О., Хашимото С. (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов, управляемых часами, участвующих в дифференциальной синхронизации транскрипции Per1 и Per2». Нуклеиновые кислоты Рез . 38 (22): 7964–73. дои : 10.1093/nar/gkq678. ПМК 3001056 . ПМИД  20693532. 
  16. ^ Кислер Г.А., Камачо Ф, Го Ю, Виршуп Д, Мондадори С, Яо З (апрель 2000 г.). «Фосфорилирование и дестабилизация часового белка человеческого периода I с помощью человеческой казеинкиназы I эпсилон». НейроОтчет . 11 (5): 951–55. дои : 10.1097/00001756-200004070-00011. PMID  10790862. S2CID  30970694.
  17. ^ Ли Х.М., Чен Р., Ким Х., Эчегарай Дж.П., Уивер Д.Р., Ли С. (сентябрь 2011 г.). «Период циркадного осциллятора в первую очередь определяется балансом между казеинкиназой 1 и протеинфосфатазой 1». Учеб. Натл. акад. наук. США . 108 (39): 16451–56. Бибкод : 2011PNAS..10816451L. дои : 10.1073/pnas.1107178108 . ПМК 3182690 . ПМИД  21930935. 
  18. ^ Вильхабер Э.Л., Дуричка Д., Ульман К.С., Виршуп Д.М. (декабрь 2001 г.). «Ядерный экспорт белков PERIOD млекопитающих». Ж. Биол. Хим . 276 (49): 45921–27. дои : 10.1074/jbc.M107726200 . ПМЦ 1513547 . ПМИД  11591712. 
  19. ^ Ко CH, Такахаши Дж. С. (октябрь 2006 г.). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих». Хм. Мол. Жене . 15 Спецификация № 2: R271–77. дои : 10.1093/hmg/ddl207 . ПМЦ 3762864 . ПМИД  16987893. 
  20. ^ Бэ К., Джин X, Мэйвуд Э.С., Гастингс М.Х., Репперт С.М., Уивер Д.Р. (май 2001 г.). «Дифференциальные функции mPer1, mPer2 и mPer3 в циркадных часах СХЯ». Нейрон . 30 (2): 525–36. дои : 10.1016/S0896-6273(01)00302-6 . PMID  11395012. S2CID  219582.
  21. ^ Ян X, Вуд П.А., Анселл CM, Куитон Д.Ф., О Э.И., Дю-Куитон Дж., Грушески В.Дж. (октябрь 2009 г.). «Ген циркадных часов Per1 подавляет пролиферацию раковых клеток и рост опухоли в определенное время суток». Хронобиол. Межд . 26 (7): 1323–39. дои : 10.3109/07420520903431301. PMID  19916834. S2CID  474970.
  22. ^ Бушеми Г., Перего П., Каренини Н., Наканиши М., Чесса Л., Чен Дж., Ханна К., Делия Д. (октябрь 2004 г.). «Активация киназ ATM и Chk2 в зависимости от количества разрывов цепей ДНК». Онкоген . 23 (46): 7691–700. дои : 10.1038/sj.onc.1207986 . ПМИД  15361830.
  23. ^ Гери С., Комацу Н., Балджян Л., Ю А, Ку Д., Кеффлер Х.П. (май 2006 г.). «Циркадный ген per1 играет важную роль в росте клеток и контроле повреждений ДНК в раковых клетках человека». Мол. Клетка . 22 (3): 375–82. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.038 . ПМИД  16678109.
  24. ^ "ПЕР1". Экспрессионный атлас . Европейская лаборатория молекулярной биологии. 2013 . Проверено 13 апреля 2013 г.
  25. ^ "ПЕР1". НКБИ . 2015 . Проверено 18 января 2015 г.
  26. ^ Альбрехт У, Сан З.С., Эйхель Г., Ли CC (декабрь 1997 г.). «Дифференциальный ответ двух предполагаемых циркадных регуляторов млекопитающих, mper1 и mper2, на свет». Клетка . 91 (7): 1055–64. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80495-X . PMID  9428527. S2CID  16049851.

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .