Гомолог 1 циркадного белка периода — это белок человека, который кодируется геном PER1 . [5]
Белок PER1 важен для поддержания циркадных ритмов в клетках, а также может играть роль в развитии рака. Этот ген является членом семейства генов периода . Это выражается в суточном колебательном циркадном ритме или в колебании, повторяющемся с периодом примерно 24 часа. PER1 наиболее заметно экспрессируется в области мозга, называемой супрахиазматическим ядром (SCN), которая является основным циркадным водителем ритма в мозге млекопитающих. PER1 также экспрессируется в периферических тканях млекопитающих. [6] Гены этого семейства кодируют компоненты циркадных ритмов двигательной активности, метаболизма и поведения. Циркадная экспрессия PER1 в супрахиазматическом ядре будет происходить свободно в постоянной темноте, а это означает, что 24-часовой период цикла будет сохраняться без помощи внешних световых сигналов. Впоследствии сдвиг цикла свет/тьма вызывает пропорциональный сдвиг экспрессии генов в супрахиазматическом ядре. Время экспрессии генов чувствительно к свету, поскольку свет во время субъективной ночи млекопитающего приводит к внезапному увеличению экспрессии и, таким образом, к сдвигу фазы в супрахиазматическом ядре. [7] В этом гене наблюдался альтернативный сплайсинг ; однако эти варианты не были полностью описаны. [8] Между экспертами существуют некоторые разногласия по поводу возникновения полиморфизмов функционального значения. Многие ученые заявляют, что не существует известных полиморфизмов человеческого гена PER1, значимых на популяционном уровне и приводящих к измеримым поведенческим или физиологическим изменениям. [9] Тем не менее, некоторые полагают, что даже «тихие» мутации могут вызывать значительные поведенческие фенотипы и приводить к серьезным фазовым изменениям. [10]
Функциональная консервативность гена PER показана в исследовании Shigeyoshi et al. 2002. В этом исследовании гены mPer1 и mPer2 мыши управлялись вневременным промотором Drosophila у Drosophila melanogaster. Они обнаружили, что обе конструкции mPer могут восстанавливать ритм аритмичным мухам (мухам per01). Таким образом, mPer1 и mPer2 могут функционировать как компоненты часов у мух и могут иметь значение, касающееся гомологии per-генов. [11]
Ген PER1, также называемый rigui, является характерным циркадным осциллятором. PER1 ритмично транскрибируется в SCN, сохраняя период около 24 часов. Этот ритм поддерживается в постоянной темноте, а также может быть связан с изменением световых циклов. [5] PER1 участвует в генерации циркадных ритмов в СХЯ, а также оказывает влияние на другие колебания во всем организме. Например, нокаут PER1 влияет на пищевые осцилляторы и чувствительные к метамфетамину циркадные осцилляторы, периоды которых изменяются в отсутствие PER1. [12] Кроме того, мыши с нокаутом генов PER1 и PER2 не обнаруживают циркадной ритмичности. [13] Фазовые сдвиги в нейронах PER1 могут быть вызваны сильным и кратковременным световым раздражителем СХЯ крыс. Воздействие света вызывает увеличение мРНК PER1, что позволяет предположить, что ген PER1 играет важную роль в включении биологических часов млекопитающих в цикл света и темноты. [14]
мРНК PER1 экспрессируется во всех клетках, действуя как часть механизма отрицательной обратной связи транскрипции-трансляции, который создает клеточные автономные молекулярные часы. Транскрипция PER1 регулируется взаимодействием белка с его пятью элементами E-box и одним элементом D-box в его промоторной области. Гетеродимер CLOCK - BMAL1 активирует элементы E-box , присутствующие в промоторе PER1, а также активирует промоторы E-box других компонентов молекулярных часов, таких как PER2, CRY1 и CRY2 . Фаза экспрессии мРНК PER1 варьируется в зависимости от ткани. [15] Транскрипт покидает ядро и транслируется в белок с доменами PAS , которые обеспечивают белок-белковые взаимодействия. PER1 и PER2 фосфорилируются CK1ε, что приводит к усилению убиквитилирования и деградации. [16] Этому фосфорилированию противодействует фосфатаза PP1, что приводит к более постепенному увеличению фосфорилированного PER и дополнительному контролю над периодом молекулярных часов. [17] Фосфорилирование PER1 может также приводить к маскировке его богатой лейцином последовательности ядерной локализации и, таким образом, препятствовать импорту гетеродимера. [18]
PER взаимодействует с другими белками PER, а также с белками CRY1 и CRY2, регулируемыми E-box и управляемыми по часам, с образованием гетеродимера, который транслоцируется в ядро. Там он ингибирует активацию CLOCK-BMAL. [19] PER1 не необходим для создания циркадных ритмов, но гомозиготные мутанты PER1 демонстрируют укороченный период экспрессии мРНК. [13] Хотя PER1 должен быть мутирован в сочетании с PER2, чтобы привести к аритмичности, было показано, что два транслируемых белка PER играют несколько разные роли, поскольку PER1 действует преимущественно посредством взаимодействия с другими часовыми белками. [20]
Экспрессия PER1 может оказывать существенное влияние на клеточный цикл. Рак часто является результатом нерегулируемого роста и деления клеток, который можно контролировать циркадными механизмами. Следовательно, циркадные часы клетки могут играть большую роль в вероятности ее развития в раковую клетку. PER1 — это ген, который играет важную роль в таком циркадном механизме. Его сверхэкспрессия, в частности, вызывает апоптоз, индуцированный повреждением ДНК. Кроме того, снижение регуляции PER1 может усиливать рост опухолей у млекопитающих. [21] PER1 также взаимодействует с белками ATM и Chk2 . Эти белки являются ключевыми контрольными белками в клеточном цикле. [22] У онкологических больных снижена экспрессия per1. Гери и др. предполагает, что регуляция экспрессии PER1 может быть полезна для лечения рака в будущем. [23]
Ниже приводится список некоторых ортологов гена PER1 у других видов: [24]
Ген PER1 человека расположен на хромосоме 17 в следующем месте: [25]
PER1 имеет 19 транскриптов (вариантов сплайсинга).
Ортолог PER1 был впервые обнаружен Рональдом Конопкой и Сеймуром Бензером в 1971 году. В 1997 году были открыты гены Period 1 (mPer1) и Period 2 (mPer2) (Sun et al., 1997 и Albretch et al., 1997). Эти гены были обнаружены посредством скрининга гомологии с Drosophila per. Он был независимо обнаружен Саном и др. 1997 г., назвав его RIGUI, а Tei et al. 1997, которые назвали его hper из-за сходства белковой последовательности с Drosophila per. Они обнаружили, что мышиный гомолог обладает свойствами циркадного регулятора. Он имел циркадную экспрессию в супрахиазматическом ядре ( SCN ), автоколебания и увлечение циркадной экспрессии внешними световыми сигналами. [26]
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .