stringtranslate.com

Фактор D

Фактор D ( EC 3.4.21.46, проактиватор конвертазы C3 , эстераза фактора D пропердина , фактор D (комплемент) , фактор комплемента D , CFD , адипсин ) — это белок , который у человека кодируется геном CFD . [3] Фактор D участвует в альтернативном пути комплемента системы комплемента , где он расщепляет фактор B.

Функция

Белок , кодируемый этим геном, является членом семейства трипсинов сериновых протеаз, секретируемых адипоцитами в кровоток. Кодируемый белок является компонентом альтернативного пути комплемента, наиболее известного своей ролью в гуморальном подавлении инфекционных агентов. Наконец, кодируемый белок имеет высокий уровень экспрессии в жире, что предполагает роль жировой ткани в биологии иммунной системы. [3]

Альтернативный путь. (4. Фактор D расщепляет B на Bb и Ba)

Фактор D – это сериновая протеаза, которая стимулирует транспорт глюкозы для накопления триглицеридов в жировых клетках и ингибирует липолиз . [4]

Клиническое значение

Уровень фактора D снижен [5] у пациентов с ожирением. Это снижение может быть связано с высокой активностью или резистентностью, но точная причина не полностью известна.

Структура

Все члены семейства химотрипсинов сериновых протеаз имеют очень похожие структуры. Во всех случаях, включая фактор D, есть два антипараллельных домена β-бочонка , каждый из которых содержит шесть β-нитей с одинаковой типологией во всех ферментах. Основное различие в структуре остова между фактором D и другими сериновыми протеазами семейства химотрипсинов заключается в поверхностных петлях, соединяющих вторичные структурные элементы. Фактор D демонстрирует различные конформации основных каталитических и субстрат-связывающих остатков, обычно встречающихся в семействе хротрипсинов. Эти особенности предполагают, что каталитическая активность фактора D запрещена, если только конформационные изменения не вызваны перестройкой. [6]

Механизм действия

Фактор D — это сериновая протеаза, присутствующая в крови и тканях в активной последовательности, но самоингибирующейся конформации. Единственным известным природным субстратом фактора D является фактор B, и расщепление разрывной связи Arg 234 -Lys 235 в факторе B приводит к образованию двух фрагментов фактора B, Ba и Bb. Перед тем, как может произойти разрыв разрывной связи в факторе B, фактор B должен сначала связаться с C3b, прежде чем образовать комплекс C3bB. [7] Предполагается, что это конформационное изменение фактора B в комплексе C3bB позволяет фактору B вписаться в сайт связывания фактора D.

Каталитическая триада фактора D состоит из Asp 102 , His 57 и Ser 195. Другими ключевыми компонентами фактора D являются солевой мостик Asp 189 -Arg 218 , который стабилизирует самоингибирующую петлю (аминокислотные остатки 212–218) и боковая цепь His 57 в неканонической конформации. [8] [9] В своей ингибированной форме самоингибирующая петля предотвращает доступ фактора B к фактору D. Когда комплекс C3bB приближается к самоингибированной конформации фактора D, C3bB вытесняет солевой мостик в факторе D и приводит к образованию нового солевого мостика между Arg 234 фактора B и Asp 189 фактора D. [10] [11] Смещение солевого мостика фактора D приводит к перестройке самоингибирующей петли и вращению боковой цепи гистидина активного центра, создавая каноническую форму фактора D. Затем следует расщепление разрываемой связи в факторе B, высвобождая фрагмент Ba и образуя C3bBb, альтернативный путь C3-конвертазы . [12]

Регулирование

Фактор D синтезируется печенью и адипоцитами, причем последние являются основным источником. Проформа фактора D, которая секретируется, расщепляется MASP-3, образуя активную последовательность, которая циркулирует в организме. [15] Фактор D сохраняет чрезвычайно высокую субстратную специфичность и, как следствие, не имеет известных естественных ингибиторов в организме. [16] Однако большая часть фактора D остается в самоингибированной форме, которая ограничивает доступ субстрата к каталитическому сайту. Фактор D имеет молекулярную массу 23,5 кДа и присутствует в концентрации 1,8 мг/л крови у здоровых людей. Скорость синтеза фактора составляет приблизительно 1,33 мг/кг/день, и большая часть фактора D выводится через почки после катаболизма в проксимальных канальцах после реабсорбции. Чистый эффект заключается в высокой фракционной скорости метаболизма 60% в час. [17] У пациентов с нормальной функцией почек фактор D не был обнаружен в моче. Однако у пациентов с почечной недостаточностью был обнаружен повышенный уровень фактора D. Альтернативный путь способен функционировать даже при низком уровне фактора D, а дефицит уровня фактора D встречается редко. [18] [19]

Роль в болезнях

Точечная мутация, приводящая к замене серинового кодона (Ser 42 в необработанной форме метионина фактора D) на стоп-кодон (TAG) в гене фактора D на хромосоме 19, была задокументирована как причина дефицита фактора D. [20] Дефицит фактора D может вызвать повышенную восприимчивость к бактериальным инфекциям, в частности, к инфекциям Neisseria . Способ наследования дефицита фактора D является аутосомно-рецессивным, и люди с мутацией только в одном аллеле могут не испытывать такой же восприимчивости к повторяющимся инфекциям. У пациента с повторяющимися инфекциями полное улучшение состояния было достигнуто путем введения очищенного фактора D. [21]

Заболевания с чрезмерной активацией комплемента включают пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ), и ингибиторы фактора D могут быть полезны при лечении ПНГ. Маломолекулярные ингибиторы фактора D находятся в стадии разработки для лечения ПНГ, и один из малых молекулярных ингибиторов, ACH-4471, показал многообещающие результаты в клиническом исследовании фазы 2 для ингибирования фактора D в сочетании с экулизумабом . Пациенты, получающие лечение ингибиторами фактора D, должны быть иммунизированы против инфекций, чтобы избежать повторных инфекций, как у пациентов с дефицитом фактора D. [22] [23]

Ссылки

  1. ^ PDB : 1HFD
  2. ^ Нараяна С.В., Карсон М., эль-Каббани О, Килпатрик Дж.М., Мур Д., Чен X, Багг CE, Воланакис Дж.Э., ДеЛукас Л.Дж. (1994). «Структура человеческого фактора D. Белок системы комплемента с разрешением 2,0 А». Журнал молекулярной биологии . 235 (2): 695–708. дои : 10.1006/jmbi.1994.1021. ПМИД  8289289.
  3. ^ ab EntrezGene 1675
  4. ^ Ронти Т., Лупаттелли Г., Маннарино Э. (2006). «Эндокринная функция жировой ткани: обновленная информация». Клиническая эндокринология . 64 (4): 355–65. дои : 10.1111/j.1365-2265.2006.02474.x. PMID  16584505. S2CID  12455240.
  5. ^ Flier JS, Cook KS, Usher P, Spiegelman BM (1987). "Серьезно нарушенная экспрессия адипсина при генетическом и приобретенном ожирении". Science . 237 (4813): 405–8. Bibcode :1987Sci...237..405F. doi :10.1126/science.3299706. PMID  3299706.
  6. ^ Volanakis JE, Narayana SV (1996). «Фактор комплемента D, новая сериновая протеаза». Protein Science . 5 (4): 553–64. doi :10.1002/pro.5560050401. PMC 2143395 . PMID  8845746. 
  7. ^ Lesavre, PH; Müller-Eberhard, HJ (1 декабря 1978 г.). «Механизм действия фактора D альтернативного пути комплемента». Журнал экспериментальной медицины . 148 (6): 1498–509. doi :10.1084/jem.148.6.1498. PMC 2185104. PMID  82604 . 
  8. ^ Jing, H; Babu, YS; Moore, D; Kilpatrick, JM; Liu, XY; Volanakis, JE; Narayana, SV (9 октября 1998 г.). «Структуры нативного и комплексного фактора комплемента D: влияние атипичной конформации His57 и самоингибирующей петли на регуляцию специфической активности сериновой протеазы». Журнал молекулярной биологии . 282 (5): 1061–81. doi :10.1006/jmbi.1998.2089. PMID  9753554.
  9. ^ Jing, H; Macon, KJ; Moore, D; DeLucas, LJ; Volanakis, JE; Narayana, SV (15 февраля 1999 г.). «Структурная основа активации профактора D: от высокогибкого зимогена к новой самоингибируемой сериновой протеазе, фактору комплемента D». The EMBO Journal . 18 (4): 804–14. doi :10.1093/emboj/18.4.804. PMC 1171173. PMID  10022823 . 
  10. ^ Karki, RG; Powers, J; Mainolfi, N; Anderson, K; Belanger, DB; Liu, D; Ji, N; Jendza, K; Gelin, CF; Mac Sweeney, A; Solovay, C; Delgado, O; Crowley, M; Liao, SM; Argikar, UA; Flohr, S; La Bonte, LR; Lorthiois, EL; Vulpetti, A; Brown, A; Long, D; Prentiss, M; Gradoux, N; de Erkenez, A; Cumin, F; Adams, C; Jaffee, B; Mogi, M (9 мая 2019 г.). «Разработка, синтез и доклиническая характеристика селективных ингибиторов фактора D, нацеленных на альтернативный путь комплемента». Журнал медицинской химии . 62 (9): 4656–4668. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00271. PMID  30995036. S2CID  122356241.
  11. ^ Forneris, F; Ricklin, D; Wu, J; Tzekou, A; Wallace, RS; Lambris, JD; Gros, P (24 декабря 2010 г.). «Структуры C3b в комплексе с факторами B и D дают представление о формировании комплемент-конвертазы». Science . 330 (6012): 1816–20. Bibcode :2010Sci...330.1816F. doi :10.1126/science.1195821. PMC 3087196 . PMID  21205667. 
  12. ^ Vulpetti, A; Randl, S; Rüdisser, S; Ostermann, N; Erbel, P; Mac Sweeney, A; Zoller, T; Salem, B; Gerhartz, B; Cumin, F; Hommel, U; Dalvit, C; Lorthiois, E; Maibaum, J (9 марта 2017 г.). «Разработка структурно-ориентированной библиотеки и скрининг фрагментов для идентификации обратимых ингибиторов протеазы фактора комплемента D». Журнал медицинской химии . 60 (5): 1946–1958. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b01684. PMID  28157311.
  13. ^ Майбаум, Дж; Ляо, С.М.; Вулпетти, А; Остерманн, Н; Рэндл, С; Рюдиссер, С; Лортиуа, Э; Эрбель, П; Кинзель, Б; Колб, ФА; Барбьери, С; Вагнер, Дж; Дюран, К; Феттис, К; Дюссаж, С; Хьюз, Н.; Дельгадо, О; Хоммель, Ю; Гулд, Т; Мак Суини, А; Герхарц, Б; Тмин, Ф; Флор, С; Шубарт, А; Джаффи, Б; Харрисон, Р.; Ризитано, AM; Эдер, Дж; Андерсон, К. (декабрь 2016 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы фактора D, нацеленные на альтернативный путь комплемента». Химическая биология природы . 12 (12): 1105–1110. дои : 10.1038/nchembio.2208. ПМИД  27775713.
  14. ^ Vulpetti, A; Ostermann, N; Randl, S; Yoon, T; Mac Sweeney, A; Cumin, F; Lorthiois, E; Rüdisser, S; Erbel, P; Maibaum, J (10 мая 2018 г.). «Открытие и разработка первых лигандов на основе бензиламина, связывающихся с разблокированной конформацией фактора комплемента D». ACS Medicinal Chemistry Letters . 9 (5): 490–495. doi :10.1021/acsmedchemlett.8b00104. PMC 5949727. PMID 29795765  . 
  15. ^ Хаяши, М; Мачида, Т; Исида, Ю; Огата, Ю; Омори, Т; Такасуми, М; Эндо, Ю; Сузуки, Т; Секимата, М; Хомма, Ю; Икава, М; Охира, Х; Фудзита, Т; Секин, Х (15 сентября 2019 г.). «Авангард: роль MASP-3 в физиологической активации фактора D альтернативного пути комплемента». Журнал иммунологии . 203 (6): 1411–1416. doi : 10.4049/jimmunol.1900605 . PMID  31399515. S2CID  199518699.
  16. ^ Лортиоис, Э.; Андерсон, К.; Вульпетти, А.; Рогель, О.; Кумин, Ф.; Остерманн, Н.; Штайнбахер, С.; Мак Суини, А.; Дельгадо, О.; Ляо, СМ.; Рэндл, С.; Рюдиссер, С.; Дюссоге, С.; Феттис, К.; Киффер, Л.; де Эркенес, А.; Янг, Л.; Хартвиг, К.; Аргикар, UA; Ла Бонте, Л.Р.; Ньютон, Р.; Кансара, В.; Флор, С.; Хоммель, У.; Джаффи, Б.; Майбаум, Дж. (13 июля 2017 г.). «Открытие высокоэффективных и селективных обратимых ингибиторов фактора D с малыми молекулами, демонстрирующих ингибирование альтернативного пути комплемента in vivo». Журнал медицинской химии . 60 (13): 5717–5735. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00425. PMID  28621538.
  17. ^ Добо, Дж.; Кочиш, А.; Гал, П. (2018). «Будьте на цели: стратегии воздействия на компоненты альтернативного и лектинового пути при заболеваниях, опосредованных комплементом». Frontiers in Immunology . 9 : 1851. doi : 10.3389/fimmu.2018.01851 . PMC 6092519. PMID  30135690 . 
  18. ^ Volanakis, JE; Barnum, SR; Giddens, M; Galla, JH (14 февраля 1985 г.). «Почечная фильтрация и катаболизм белка комплемента D». The New England Journal of Medicine . 312 (7): 395–9. doi :10.1056/NEJM198502143120702. PMID  3844050.
  19. ^ Паскуаль, М; Штайгер, Г; Эстрайхер, Дж; Мейкон, К; Воланакис, Дж. Э.; Шифферли, Дж. А. (октябрь 1988 г.). «Метаболизм фактора комплемента D при почечной недостаточности». Почки Интернешнл . 34 (4): 529–36. дои : 10.1038/ki.1988.214 . ПМИД  3199673.
  20. ^ Бисма, Д.Х.; Ханнема, AJ; ван Вельцен-Блад, Х; Малдер, Л; ван Цвитен, Р.; Клюйт, Я; Роос, Д. (июль 2001 г.). «Семья с дефицитом фактора комплемента D». Журнал клинических исследований . 108 (2): 233–40. дои : 10.1172/JCI12023. ПМК 203023 . ПМИД  11457876. 
  21. ^ Химстра, PS; Лангелер, Э; Компьер, Б; Хранители, Ю; Лей, ПК; ван ден Барселаар, Монтана; Овербош, Д; Даха, MR (декабрь 1989 г.). «Полный и частичный дефицит фактора комплемента D в голландской семье». Журнал клинических исследований . 84 (6): 1957–61. дои : 10.1172/JCI114384. ПМК 304077 . ПМИД  2687330. 
  22. ^ Юань, X; Гаврилаки, E; Танасси, JA; Янг, G; Бейнс, AC; Подос, SD; Хуан, Y; Хуан, M; Бродский, RA (март 2017 г.). «Ингибиторы фактора D малых молекул селективно блокируют альтернативный путь комплемента при пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичном гемолитико-уремическом синдроме». Haematologica . 102 (3): 466–475. doi :10.3324/haematol.2016.153312. PMC 5394948 . PMID  27810992. 
  23. ^ Risitano, AM (январь 2014 г.). «Антикомплементная терапия при пароксизмальной ночной гемоглобинурии: где мы находимся и куда идем». Translational Medicine @ UniSa . 8 : 43–52. PMC 4000462. PMID  24778997 . 

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .