stringtranslate.com

Идуронидаза

Идуронидаза ( EC 3.2.1.76, L -идуронидаза , α- L -идуронидаза , ларонидаза ), продаваемая как Альдуразим , представляет собой фермент с систематическим названием гликозаминогликан α- L - идуроногидролаза . [1] [2] [3] Он катализирует гидролиз несульфатированных α- L -идуронозидных связей в дерматансульфате . [4]

Это гликопротеиновый фермент, обнаруженный в лизосомах клеток. Он участвует в дегенерации гликозаминогликанов, таких как дерматансульфат и гепарансульфат . Фермент действует путем гидролиза терминальных остатков α- L -идуроновой кислоты этих молекул, разрушая их. Сообщается, что белок имеет массу приблизительно 83 кДа. [4]

Патология

Дефицит белка IDUA связан с мукополисахаридозами (MPS). MPS, тип лизосомной болезни накопления, имеет типы I–VII. Тип I известен как синдром Гурлер , а тип I,S известен как синдром Шейе , который имеет более мягкий прогноз по сравнению с синдромом Гурлер. При этом синдроме гликозаминогликаны накапливаются в лизосомах и вызывают существенное заболевание во многих различных тканях организма. Мутации IDUA приводят к фенотипу MPS 1 , который наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [5] Дефектная α- L -идуронидаза приводит к накоплению гепаран- и дерматансульфата в фагоцитах, эндотелии, гладкомышечных клетках, нейронах и фибробластах. Под электронным микроскопом эти структуры представляют собой слоистые структуры, называемые тельцами зебры.

Возможна пренатальная диагностика дефицита этого фермента.

Альдуразим

Общий

Альдуразим — это название коммерциализированного варианта фермента идуронидазы, который гидролизует остатки α- L -идуроновой кислоты дерматансульфата и гепаринсульфата . Альдуразим, произведенный в яичниках китайского хомячка с помощью технологии рекомбинантной ДНК, производится компанией BioMarin Pharmaceutical Inc. и распространяется корпорацией Genzyme (дочерней компанией Sanofi). Альдуразим вводится в виде медленной внутривенной инфузии. Рекомбинантный фермент состоит из 628 аминокислот с 6 N- связанными участками модификации олигосахаридов и двумя олигосахаридными цепями, заканчивающимися маннозными сахарами. [4]

Медицинское применение

Альдуразим показан в США людям с формами мукополисахаридоза I (МПС I) Гурлер и Гурлер-Шейе, а также людям с формой Шейе, у которых наблюдаются умеренные или тяжелые симптомы. [10]

Альдуразим показан в ЕС для длительной заместительной ферментной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоза I (МПС I; дефицит α- L -идуронидазы) для лечения неневрологических проявлений заболевания. [9]

Альдуразим был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах и ​​Европейском Союзе в 2003 году. [11] [12] [10] [9]

Доклиническая работа

Дозировка для клинических исследований на людях основывалась на исследованиях MPS I у собак. [13]

Клинические испытания

Было проведено три клинических испытания для установления фармакологии, эффективности и безопасности еженедельного внутривенного введения препарата. Эти исследования включали открытое исследование фазы I, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы III и открытое расширенное исследование фазы III. Также было проведено исследование фазы II Young Pediatric. [13]

Клинические испытания и данные по безопасности после выхода на рынок показывают, что наиболее распространенным неблагоприятным побочным эффектом Альдуразима является аллергическая реакция. [13] Для предотвращения аллергической реакции и респираторного дистресса в инструкции по применению Альдуразима рекомендуется вводить пациентам антигистаминные препараты перед инфузией. [13] Аллергическая реакция возникает примерно у 1% пациентов. Пациентам с высоким риском респираторного дистресса рекомендуется проводить инфузию в учреждении, оборудованном для борьбы с анафилактической реакцией. [13] (К факторам высокого риска относятся апноэ во сне, нарушение дыхания, респираторные заболевания или предыдущий опыт аллергической реакции на Альдуразим. Отмечено, что для пациентов с историей тяжелой аллергической реакции необходимо взвесить риск-польза, чтобы решить, следует ли снова вводить препарат.) [13] В меморандуме 2002 года Мелани Хартсоу, доктор философии, DTP Департамента здравоохранения и социальных служб FDA, заявила: «Агрегация продукта может усилить иммунные реакции, в частности, нейтрализующие антитела, которые могут ограничить реакцию на терапию, тогда как сильно дезагрегированный продукт может вызвать иммунную толерантность». Похоже, что затем она продолжила просить о дальнейшем обосновании некоторых важных аспектов производственного процесса, хотя большая часть этого конкретного меморандума не была опубликована, и неясно, имеет ли эта проблема отношение к высокой частоте аллергических реакций на этот препарат. [14]

Кроме того, рекомендуется, чтобы пациенты принимали жаропонижающие средства перед использованием. Согласно веб-сайту Aldurazyme, наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми в 26-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациентов в возрасте 6 лет и старше, являются приливы, лихорадка, головная боль и сыпь. Приливы были отмечены у 23% пациентов, или пяти человек, в этом относительно небольшом клиническом исследовании. Это исследование было расширено. В расширении было отмечено, что у некоторых пациентов возникли боли в животе и реакция в месте инфузии. [13]

На веб-сайте также указано, что в 52-недельном открытом неконтролируемом клиническом исследовании наиболее распространенными серьезными реакциями у детей младше 6 лет были «средний отит (20%) и катетеризация центральных вен, необходимая для инфузии АЛЬДУРАЗИМА (15%). Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями у пациентов в возрасте 6 лет и младше были инфузионные реакции, зарегистрированные у 35% (7 из 20) пациентов, и включали лихорадку (30%), озноб (20%), повышение артериального давления (10%), тахикардию (10%) и снижение сатурации кислорода (10%). Другими часто сообщаемыми инфузионными реакциями, возникавшими у ≥5% пациентов, были бледность, тремор, респираторный дистресс, хрипы, крепитация (легочная), зуд и сыпь». [13]

В настоящее время [ когда? ] проводится набор участников в клинические испытания IV фазы для изучения того, проникает ли Альдуразим в грудное молоко и оказывает ли он какое-либо влияние на грудных детей. [15] [ требуется обновление ]

Регулирование

Альдуразим был первым препаратом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для продажи в качестве лечения МПС I. Он был одобрен в апреле 2003 года. Разрешение на продажу в Европейском союзе было выдано Европейской комиссией в июне 2003 года. Альдуразим имеет статус орфанного препарата как в Соединенных Штатах, так и в Европейском союзе, хотя в обоих случаях его период эксклюзивности в качестве орфанного препарата истек. (Эксклюзивность в качестве орфанного препарата, которая не позволяет FDA или аналогичному европейскому органу одобрить тот же препарат, предложенный другой компанией для того же перечисленного применения, длится всего семь лет в Соединенных Штатах и ​​десять лет в Европейском союзе.) Альдуразиму был предоставлен статус орфанного препарата для лечения пациентов с мукополисахаридозом I 24 сентября 1997 года. [16] [17] [18]

С 2014 года Aldurazyme должен был производиться с использованием надлежащей производственной практики (GMP) и, наряду с несколькими другими продуктами рекомбинантных ферментов, производимыми Biomarin, производился на производственном объекте, расположенном в Новато, Калифорния. Упаковка и флаконы выполнялись подрядчиками. Все поставщики и подрядчики также обязаны следовать GMP, и они, как и BioMarin, подлежат проверке и обзору. Объект BioMarin получил одобрение как FDA, так и Европейской комиссии. [19]

Ссылки

  1. ^ Matalon R, Cifonelli JA, Dorfman A (январь 1971). «L-идуронидаза в культивируемых фибробластах человека и печени». Biochemical and Biophysical Research Communications . 42 (2): 340–5. doi :10.1016/0006-291x(71)90108-2. PMID  4993544.
  2. ^ Rome LH, Garvin AJ, Neufeld EF (август 1978). "Человеческая почечная α-L-идуронидаза: очистка и характеристика". Архивы биохимии и биофизики . 189 (2): 344–53. doi :10.1016/0003-9861(78)90221-7. PMID  30407.
  3. ^ Шривастава Р. М., Хадсон Н., Сеймур Ф. Р., Вайсман Б. (1978). «Получение (арил α-L-идопиранозид)уроновых кислот». Carbohydr. Res . 60 (2): 315–326. doi :10.1016/s0008-6215(78)80038-x.
  4. ^ abc Aldurazyme (Laronidase). BioMarin Pharmaceuticals Inc. Веб-сайт FDA. Получено 6 декабря 2015 г.
  5. ^ Scott HS, Nelson PV, Litjens T, Hopwood JJ, Morris CP (сентябрь 1993 г.). «Множественные полиморфизмы в гене альфа-L-идуронидазы (IDUA): значение для роли в модификации фенотипа заболевания MPS-I». Human Molecular Genetics . 2 (9): 1471–3. doi :10.1093/hmg/2.9.1471. PMID  8242073.
  6. ^ "Использование ларонидазы (Альдуразима) во время беременности". Drugs.com . 11 декабря 2019 г. . Получено 14 апреля 2020 г. .
  7. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  8. ^ "Концентрат Альдуразима 100 ЕД/мл для приготовления раствора для инфузий - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 2 января 2019 г. . Получено 14 апреля 2020 г. .
  9. ^ abc "Aldurazyme EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 14 апреля 2020 г.
  10. ^ ab "Алдуразимеларонидаза инъекция, раствор, концентрат". DailyMed . 12 декабря 2019 г. Получено 14 апреля 2020 г.
  11. ^ "Информация об одобрении продукта Laronidase - Лицензионное действие". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 30 сентября 2016 г. Архивировано из оригинала 18 января 2017 г. Получено 14 апреля 2020 г.
  12. ^ "Алдуразим: одобренные FDA препараты". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 14 апреля 2020 г.
  13. ^ abcdefgh "Краткий обзор клинических испытаний". Архивировано 27 июня 2018 г. на веб-сайте Wayback Machine Adurazyme (Laronidase). Доступно 7 декабря 2015 г.
  14. ^ Hartsough M (28 августа 2002 г.). "Обзор продукта Aldurazyme CMC" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала (PDF) 22 ноября 2010 г.
  15. ^ «Исследование влияния лечения альдуразимом (ларонидазой) на лактацию у пациенток с мукополисахаридозом I (МПС I) и их грудных детей». ClinicalTrials.gov . 5 января 2007 г. . Получено 14 апреля 2020 г. .
  16. ^ Альдуразим (ларонидаза) для MPS I Архивировано 1 октября 2020 г. на Wayback Machine . Веб-сайт Biomarin. Доступ 6 декабря 2015 г.
  17. ↑ Форма 10-K Комиссии по ценным бумагам и биржам США. Архивировано 8 октября 2018 г. на Wayback Machine . BioMarin Pharmaceuticals. 24 февраля 2011 г. Доступ получен 7 декабря 2015 г.
  18. ^ Обозначения и одобрения орфанных препаратов FDA Архивировано 23 сентября 2021 г. на Wayback Machine . Веб-сайт FDA. Доступно 15 декабря 2015 г.
  19. ^ Форма 10-K Комиссии по ценным бумагам и биржам США. Архивировано 8 октября 2018 г. на Wayback Machine . BioMarin Pharmaceuticals. За финансовый год, закончившийся 31 декабря 2014 г. Доступ 6 декабря 2015 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки