stringtranslate.com

Альфа-енолаза

Энолаза 1 (ENO1), более известная как альфа-енолаза , является гликолитическим ферментом, экспрессируемым в большинстве тканей, одним из изоферментов энолазы . Каждый изофермент представляет собой гомодимер, состоящий из 2 альфа-, 2 гамма- или 2 бета- субъединиц , и функционирует как гликолитический фермент. Альфа-енолаза, кроме того, функционирует как структурный белок линзы ( тау - кристаллин ) в мономерной форме. Альтернативный сплайсинг этого гена приводит к более короткой изоформе, которая, как было показано, связывается с промотором c-myc и функционирует как супрессор опухолей . Было идентифицировано несколько псевдогенов , в том числе один на длинном плече хромосомы 1. Альфа-енолаза также была идентифицирована как аутоантиген при энцефалопатии Хашимото . [5]

Структура

ENO1 является одной из трех изоформ енолазы, две другие — ENO2 (ENO-γ) и ENO3 (ENO-β). [6] Каждая изоформа представляет собой белковую субъединицу , которая может гетеро- или гомодимеризоваться с образованием димеров αα, αβ, αγ, ββ и γγ. [7] Ген ENO1 охватывает 18 кб и не имеет ТАТА-бокса , но обладает несколькими сайтами начала транскрипции . [8] Элемент , реагирующий на гипоксию, можно найти в промоторе ENO1 , он позволяет ферменту функционировать в аэробном гликолизе и способствовать эффекту Варбурга в опухолевых клетках. [9]

Связь с Myc-связывающим белком-1

Транскрипт мРНК гена ENO1 может быть альтернативно транслирован в цитоплазматический белок с молекулярной массой 48 кДа или ядерный белок с молекулярной массой 37 кДа. [9] [10] Ядерная форма была ранее идентифицирована как Myc-связывающий белок-1 (MBP1), который снижает уровень белка протоонкогена c-myc . [10] Стартовый кодон в кодоне 97 ENO1 и консенсусная последовательность Козака были обнаружены перед 3'- областью ENO1, кодирующей белок MBP1. Кроме того, N-концевая область белка MBP1 имеет решающее значение для связывания ДНК и, таким образом, его ингибирующей функции. [10]

Функция

Как енолаза, ENO1 является гликолитическим ферментом, катализирующим превращение 2-фосфоглицерата в фосфоенолпируват . [6] [9] [11] Этот изофермент повсеместно экспрессируется в тканях взрослого человека, включая печень , мозг , почки и селезенку . [6] Внутри клеток ENO1 преимущественно локализуется в цитоплазме , хотя альтернативно транслируемая форма локализуется в ядре . [6] [9] Его ядерная форма, также известная как MBP1, функционирует исключительно как супрессор опухолей, связывая и ингибируя промотор протоонкогена c-myc , и не обладает гликолитической ферментативной активностью цитоплазматической формы. [10] ENO1 также играет роль в других функциях, включая рецептор клеточной поверхности для плазминогена на патогенах , таких как стрептококки , и активированных иммунных клетках, что приводит к системной инфекции или тканевой инвазии; белок окислительного стресса в эндотелиальных клетках; кристаллический белок хрусталика ; белок теплового шока ; и связующий партнер структур цитоскелета и хроматина , способствующий транскрипции . [9] [10] [11] [12] [13]

Клиническое значение

Рак

Повышенная экспрессия ENO1 была связана с несколькими опухолями, включая глиому , нейроэндокринные опухоли, нейробластому , рак поджелудочной железы , рак простаты , холангиокарциному , карциному щитовидной железы , рак легких , гепатоцеллюлярную карциному и рак молочной железы . [6] [9] [13] [14] Во многих из этих опухолей ENO1 способствовал пролиферации клеток, регулируя сигнальный путь PI3K / AKT , и индуцировал опухолеобразование , активируя плазминоген. [6] [9] Более того, ENO1 экспрессируется на поверхности опухолевых клеток во время патологических состояний, таких как воспаление , аутоиммунитет и злокачественные новообразования . Его роль в качестве рецептора плазминогена приводит к деградации внеклеточного матрикса и инвазии рака. [9] [13] [14] Благодаря своей поверхностной экспрессии нацеливание поверхностного ENO1 позволяет избирательно нацеливаться на опухолевые клетки, оставляя ENO1 внутри нормальных клеток функциональным. [9] Более того, в таких опухолях, как неходжкинские лимфомы (НХЛ) и рак молочной железы, подавление экспрессии ENO1 снижает толерантность к гипоксии , одновременно повышая чувствительность к лучевой терапии , что указывает на то, что ENO1 может способствовать химиорезистентности . [6] [11] Учитывая эти факторы, ENO1 имеет большой потенциал, чтобы служить эффективной терапевтической мишенью для лечения многих типов опухолей у пациентов. [6] [11] [13]

ENO1 расположен в локусе супрессора опухоли 1p36 рядом с MIR34A , который гомозиготно делетирован в глиобластоме , гепатоцеллюлярной карциноме и холангиокарциноме . [15] [16] Ко-делеция ENO1 является сопутствующим событием, при котором образующиеся опухолевые клетки полностью зависят от ENO2 для выполнения гликолиза . [ 17] [18] Опухолевые клетки с такими делециями исключительно чувствительны к абляции ENO2. [17] [18] Ингибирование ENO2 в раковых клетках с гомозиготной делецией ENO1 представляет собой пример синтетического летального лечения рака.

Аутоиммунное заболевание

ENO1 был обнаружен в сыворотке , взятой у детей с диагнозом ювенильный идиопатический артрит . [19]

Альфа-енолаза была идентифицирована как аутоантиген при энцефалопатии Хашимото . [20] Отдельные исследования также идентифицировали ее как аутоантиген, связанный с тяжелой астмой [21] и предполагаемым целевым антигеном антител к эндотелиальным клеткам при болезни Бехчета . [22] Сниженная экспрессия фермента была обнаружена в эпителии роговицы людей, страдающих кератоконусом . [23] [24]

Желудочно-кишечные заболевания

Было обнаружено, что белок CagA активирует экспрессию ENO1 посредством активации путей Src и MEK / ERK в качестве механизма желудочных заболеваний, опосредованных H. pylori . [14]

Гемолитическая анемия

Дефицит енолазы является редким врожденным нарушением обмена веществ, приводит к гемолитической анемии у затронутых гомозиготных носителей мутаций потери функции в ENO1. [25] Как и при других заболеваниях, связанных с дефицитом ферментов гликолиза, состояние усугубляется окислительно-восстановительными циклическими агентами, такими как нитрофурантоин .

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «GlycolysisGluconeogenesis_WP534».

Взаимодействия

Было показано, что альфа-енолаза взаимодействует с TRAPPC2 . [26]

Смотрите также

Внешние ссылки

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000074800 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000063524 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "ENO1 енолаза 1 (альфа)". База данных NCBI Entrez Gene .
  6. ^ abcdefgh Zhu X, Miao X, Wu Y, Li C, Guo Y, Liu Y, Chen Y, Lu X, Wang Y, He S (июль 2015 г.). "ENO1 способствует пролиферации опухолей и клеточной адгезии, опосредованной лекарственной устойчивостью (CAM-DR) при неходжкинских лимфомах". Experimental Cell Research . 335 (2): 216–23. doi :10.1016/j.yexcr.2015.05.020. PMID  26024773.
  7. ^ Kim AY, Lim B, Choi J, Kim J (октябрь 2016 г.). «Онкопротеин TFG-TEC индуцирует транскрипционную активацию гена человеческой β-енолазы посредством модификации хроматина в промоторной области». Molecular Carcinogenesis . 55 (10): 1411–23. doi :10.1002/mc.22384. PMID  26310886. S2CID  25167240.
  8. ^ Giallongo A, Venturella S, Oliva D, Barbieri G, Rubino P, Feo S (июнь 1993 г.). «Структурные особенности человеческого гена специфической для мышц енолазы. Дифференциальный сплайсинг в 5'-нетранслируемой последовательности генерирует две формы мРНК». European Journal of Biochemistry . 214 (2): 367–74. doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb17932.x . PMID  8513787.
  9. ^ abcdefghi Song Y, Luo Q, Long H, Hu Z, Que T, Zhang X, Li Z, Wang G, Yi L, Liu Z, Fang W, Qi S (март 2014 г.). «Альфа-енолаза как потенциальный прогностический маркер рака способствует росту, миграции и инвазии клеток в глиому». Molecular Cancer . 13 : 65. doi : 10.1186/1476-4598-13-65 . PMC 3994408 . PMID  24650096. 
  10. ^ abcde Subramanian A, Miller DM (февраль 2000 г.). «Структурный анализ альфа-енолазы. Картирование функциональных доменов, участвующих в подавлении протоонкогена c-myc». Журнал биологической химии . 275 (8): 5958–65. doi : 10.1074/jbc.275.8.5958 . PMID  10681589.
  11. ^ abcd Gao J, Zhao R, Xue Y, Niu Z, Cui K, Yu F, Zhang B, Li S (апрель 2013 г.). «Роль енолазы-1 в ответ на гипоксию при раке молочной железы: изучение механизмов действия». Oncology Reports . 29 (4): 1322–32. doi : 10.3892/or.2013.2269 . PMID  23381546.
  12. ^ Pancholi V (июнь 2001 г.). «Многофункциональная альфа-енолаза: ее роль при заболеваниях». Cellular and Molecular Life Sciences . 58 (7): 902–20. doi :10.1007/pl00000910. PMC 11337373 . PMID  11497239. S2CID  9191423. 
  13. ^ abcd Hsiao KC, Shih NY, Fang HL, Huang TS, Kuo CC, Chu PY, Hung YM, Chou SW, Yang YY, Chang GC, Liu KJ (2013). «Поверхностная α-енолаза способствует деградации внеклеточного матрикса и метастазированию опухолей и представляет собой новую терапевтическую цель». PLOS ONE . ​​8 (7): e69354. Bibcode :2013PLoSO...869354H. doi : 10.1371/journal.pone.0069354 . PMC 3716638 . PMID  23894455. 
  14. ^ abc Chen S, Duan G, Zhang R, Fan Q (август 2014 г.). «Цитотоксин-ассоциированный белок гена A Helicobacter pylori повышает экспрессию α-енолазы через путь Src/MEK/ERK: значение для прогрессирования рака желудка». Международный журнал онкологии . 45 (2): 764–70. doi : 10.3892/ijo.2014.2444 . PMID  24841372.
  15. ^ Muller FL, Aquilanti EA, DePinho RA (ноябрь 2015 г.). «Побочная летальность: новая терапевтическая стратегия в онкологии». Trends in Cancer . 1 (3): 161–173. doi :10.1016/j.trecan.2015.10.002. PMC 4746004. PMID  26870836 . 
  16. ^ Rus HG, Niculescu F, Vlaicu R (август 1991). "Фактор некроза опухоли-альфа в стенке артерий человека с атеросклерозом". Атеросклероз . 89 (2–3): 247–54. doi :10.1016/0021-9150(91)90066-C. PMID  1793452.
  17. ^ ab Leonard PG, Satani N, Maxwell D, Lin YH, Hammoudi N, Peng Z, Pisaneschi F, Link TM, Lee GR, Sun D, ​​Prasad BA, Di Francesco ME, Czako B, Asara JM, Wang YA, Bornmann W, DePinho RA, Muller FL (декабрь 2016 г.). "SF2312 — это природный ингибитор фосфоната энолазы". Nature Chemical Biology . 12 (12): 1053–1058. doi :10.1038/nchembio.2195. PMC 5110371 . PMID  27723749. 
  18. ^ ab Мюллер Ф.Л., Колла С., Аквиланти Э., Манзо В.Е., Дженовезе Г., Ли Дж., Эйзенсон Д., Наруркар Р., Денг П., Нези Л., Ли М.А., Ху Б., Ху Дж., Сахин Э., Онг Д., Флетчер-Сананиконе Э, Хо Д., Квонг Л., Бреннан С., Ван Ю.А., Чин Л., ДеПиньо Р.А. (август 2012 г.). «Удаления пассажиров создают терапевтические уязвимости при раке». Природа . 488 (7411): 337–42. Бибкод : 2012Natur.488..337M. дои : 10.1038/nature11331. ПМЦ 3712624 . ПМИД  22895339. 
  19. ^ Мур TL, Джиллиан BE, Креспо-Пагнуссат S, Феллер L, Чаухан AK (2014). «Измерение и оценка изотипов антител к антицитруллинированному фибриногену и антицитруллинированной альфа-енолазе при ювенильном идиопатическом артрите». Клиническая и экспериментальная ревматология . 32 (5): 740–6. PMID  25068682.
  20. ^ Yoneda M, Fujii A, Ito A, Yokoyama H, Nakagawa H, Kuriyama M (апрель 2007 г.). «Высокая распространенность сывороточных аутоантител против аминоконца альфа-енолазы при энцефалопатии Хашимото». Журнал нейроиммунологии . 185 (1–2): 195–200. doi :10.1016/j.jneuroim.2007.01.018. PMID  17335908. S2CID  11857420.
  21. ^ Nahm DH, Lee KH, Shin JY, Ye YM, Kang Y, Park HS (август 2006 г.). «Идентификация альфа-енолазы как аутоантигена, связанного с тяжелой астмой». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 118 (2): 376–81. doi :10.1016/j.jaci.2006.04.002. PMID  16890761.
  22. ^ Lee KH, Chung HS, Kim HS, Oh SH, Ha MK, Baik JH, Lee S, Bang D (июль 2003 г.). «Человеческая альфа-енолаза из эндотелиальных клеток как целевой антиген антитела к эндотелиальным клеткам при болезни Бехчета». Артрит и ревматизм . 48 (7): 2025–35. doi :10.1002/art.11074. PMID  12847697.
  23. ^ Шривастава ОП, Чандрасекаран Д, Пфистер РР (декабрь 2006 г.). «Молекулярные изменения в отдельных эпителиальных белках в роговицах человека с кератоконусом по сравнению с нормальными роговицами». Molecular Vision . 12 : 1615–25. PMID  17200661.
  24. ^ Nielsen K, Vorum H, Fagerholm P, Birkenkamp-Demtröder K, Honoré B, Ehlers N, Orntoft TF (февраль 2006 г.). «Протеомное профилирование эпителия роговицы и идентификация маркерных белков для кератоконуса, пилотное исследование». Experimental Eye Research . 82 (2): 201–9. doi :10.1016/j.exer.2005.06.009. PMID  16083875.
  25. ^ Стефанини М (1972). «Хроническая гемолитическая анемия, связанная с дефицитом енолазы эритроцитов, усугубляемой приемом нитрофурантоина». Американский журнал клинической патологии . 58 (4): 408–14. doi :10.1093/ajcp/58.5.408. PMID  4640298.
  26. ^ Ghosh AK, Majumder M, Steele R, White RA, Ray RB (январь 2001 г.). «Новый клеточный белок массой 16 килодальтон физически взаимодействует с функциональной активностью белка 1, связывающего промоутер c-myc, и противодействует ей». Молекулярная и клеточная биология . 21 (2): 655–62. doi :10.1128/MCB.21.2.655-662.2001. PMC 86643. PMID  11134351 . 

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .