Анафазное отставание является следствием события во время деления клетки , когда сестринские хроматиды не отделяются друг от друга должным образом из-за неправильного формирования веретена . [1] Хромосома или хроматида не мигрируют должным образом во время анафазы , и дочерние клетки теряют часть генетической информации. Это одна из многих причин анеуплоидии . Это событие может происходить как во время мейоза , так и во время митоза с уникальными последствиями. В любом случае анафазное отставание приведет к тому, что одна дочерняя клетка получит полный набор хромосом, в то время как другая будет лишена одного парного набора хромосом, создавая форму моносомии . [2] Выживет ли клетка, зависит от того, какая сестринская хроматида была потеряна, и от фонового геномного состояния клетки. Прохождение аномального количества хромосом будет иметь уникальные последствия в отношении мозаицизма и развития, а также прогрессирования и гетерогенности раковых заболеваний. [3]
Существует два примечательных механизма, которые вызывают задержку анафазы, каждый из которых характеризуется меротелическими прикреплениями кинетохор к микротрубочкам, ответственным за разделение хроматид. [4] Меротелические прикрепления происходят, когда одиночная кинетохора центромеры прикрепляется к микротрубочкам, исходящим из обоих полюсов веретена делящейся клетки. Меротелические прикрепления могут происходить двумя способами: прикрепление веретена центросомы с обоих полюсов на одной и той же кинетохоре хроматиды [5] или образование третьей центросомы, веретена микротрубочек которой прикрепляются к кинетохору хроматиды. [6] Поскольку хроматида тянется в двух противоположных направлениях или от правильной центриоли , она не может мигрировать к массе разделенных хроматид на любом полюсе. Если миграция значительно задерживается, реформация ядер начнет происходить без полного набора хромосом. Это образование ядерной оболочки также наблюдается для одиночной отстающей сестринской хроматиды, образуя микроядро . Микроядро имеет способность сохраняться в дочерней клетке, но с аномальным механизмом репликации и поддержания. Это позволяет накапливать мутации, увеличивая потенциал для будущих событий сегрегации. [2] В целом эти события вызывают проблемные анеуплоидные клетки с повышенной геномной нестабильностью. Это имеет важные последствия для развития и сохранения раковых заболеваний, а также изнурительных заболеваний развития. [7]
Одним из признаков формирования и сохранения рака является геномная нестабильность , что относится к повышенной частоте мутаций последовательностей, перестроек хромосом и анеуплоидии. [8] Нестабильность позволяет раковому росту все больше отклоняться от нормального роста и деления клеток, с потенциалом приобретения новых признаков, таких как ангиогенез , уклонение от иммунной системы и потеря генов контрольных точек клеточного цикла . Анеуплоидия представляет собой резкое отклонение от нормального кариотипа , поэтому потенциальная гетерогенность внутри этих клеток делает диагностику и лечение все более сложными. [7]
В последние годы подчеркивается растущая важность геномной нестабильности в прогрессировании рака. [9] Существует много способов вызвать анеуплоидию, однако геномные предрасположенности к этим событиям изучены меньше. Что касается прикрепления меротелических кинетохор , связанных с задержкой анафазы, было выявлено несколько генов. Aurora B — это киназа , активная в поздней метафазе , и, как было показано, она функционирует как контрольная точка для правильного прикрепления веретен центриолей к кинетохорам хроматид . Когда Aurora B была частично ингибирована низкомолекулярным препаратом, Чимини и др. наблюдали отставание хроматид с возрастающей частотой. [10] Аналогичным образом мутации гена Stag2 были связаны с повышенной анеуплоидией при раке. Stag2 кодирует белок когезин, отвечающий за удержание сестринских хроматид вместе до анафазы. Визуализация клеток с нокаутами Stag2 показала повышенную частоту отстающих анафазных хроматид; последующая генная коррекция в клеточных линиях глиобластомы человека снизила возникновение этой геномной нестабильности. [11]
Вследствие этой геномной нестабильности , полученные раковые клетки имеют потенциал для расхождения в последовательности и приобретения новых признаков. Эта внутриопухолевая гетерогенность создает опухолевую массу с различным геномным фоном, а также уникальными клеточными признаками и восприимчивостью к препаратам. [7] Несколько исследовательских групп показали, что гетерогенность и геномная нестабильность тесно связаны с плохими результатами лечения пациентов и агрессивными видами рака. [12] Чанг-Мин Чой и др. исследовали выживаемость людей с аденокарциномой легкого. Те люди с более высокими показателями хромосомной нестабильности были связаны с худшими кривыми 5-летней выживаемости. [13] Это также наблюдалось в колоректальном исследовании Вальтера и др. [14] Эти более агрессивные гетерогенные опухоли также создают уникальные трудности для схем лечения. [15] Чтобы подтвердить эту гипотезу, Дюсберг и др. проверили восприимчивость к препаратам на клеточных линиях с анеуплоидией и без нее. В то время как диплоидные клеточные линии оставались чувствительными к лекарственным препаратам, анеуплоидные линии показали заметное увеличение частоты мутаций, резистентности к лекарственным препаратам и непреднамеренных морфологических изменений в фенотипах клеток. [16] Поскольку важность геномной нестабильности в прогнозировании/лечении рака продолжает расти, выявление причин и последствий таких механизмов, как задержка анафазы, будет иметь решающее значение для понимания того, как развивается рак, а также для разработки более эффективных многоцелевых методов лечения. [ необходима цитата ]
{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )