Антимюллеров гормон ( АМГ ), также известный как мюллеров-ингибирующий гормон ( МИГ ), представляет собой гликопротеиновый гормон , структурно родственный ингибину и активину из суперсемейства трансформирующих факторов роста бета , ключевые роли которых заключаются в дифференцировке роста и фолликулогенезе . [5] У людей он кодируется геном AMH на хромосоме 19p 13.3, [6] тогда как его рецептор кодируется геном AMHR2 на хромосоме 12 . [7]
АМГ активируется SOX9 в клетках Сертоли плода мужского пола. [8] Его экспрессия подавляет развитие женских репродуктивных путей или мюллеровых протоков ( парамезонефрических протоков ) у эмбриона мужского пола , тем самым останавливая развитие фаллопиевых труб, матки и верхних отделов влагалища. [9] [10] [8] Экспрессия АМГ имеет решающее значение для дифференциации пола в определенный момент развития плода и, по-видимому, жестко регулируется ядерным рецептором SF-1 , транскрипционными факторами GATA , геном изменения пола DAX1 и фолликул-1. стимулирующий гормон (ФСГ). [11] [12] [13] Было показано, что мутации как в гене AMH , так и в рецепторе AMH типа II вызывают сохранение мюллеровых производных у мужчин, которые в противном случае обычно маскулинизированы. [14]
АМГ также является продуктом гранулезных клеток преантральных и малых антральных фолликулов у женщин. Таким образом, АМГ присутствует в яичниках только до менопаузы . [15] Таким образом, АМГ позволяет предсказать возраст, в котором наступит менопауза. Производство АМГ регулирует фолликулогенез, подавляя рекрутирование фолликулов из покоящегося пула с целью отбора доминантного фолликула, после чего производство АМГ снижается. [15] [16] Являясь продуктом гранулезных клеток, которые окутывают каждую яйцеклетку и обеспечивают ее энергией, АМГ также может служить молекулярным биомаркером относительного размера овариального резерва . [17] У людей это полезно, поскольку количество клеток в фолликулярном резерве можно использовать для прогнозирования времени наступления менопаузы. [18] У крупного рогатого скота АМГ можно использовать для отбора самок в программах мультиовуляторного переноса эмбрионов путем прогнозирования количества антральных фолликулов, развившихся до овуляции. [19] АМГ также может использоваться в качестве маркера дисфункции яичников, например, у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).
АМГ — димерный гликопротеин с молярной массой 140 кДа . [20] Молекула состоит из двух идентичных субъединиц, связанных сульфидными мостиками, и характеризуется N-концевым димером (про-областью) и С-концевым димером. [5] АМГ связывается со своим рецептором 2-го типа AMHR2 , который фосфорилирует рецептор 1-го типа по сигнальному пути TGF-бета . [5]
У самцов млекопитающих АМГ предотвращает развитие мюллеровых протоков в матке и других мюллеровых структурах. [9] Эффект ипсилатеральный, то есть каждое семенник подавляет развитие Мюллера только на своей стороне. [21] Если гонады не производят гормон, мюллеровы протоки будут развиваться благодаря присутствию Wnt4, в то время как вольфовы протоки , отвечающие за мужские репродуктивные части, погибнут из-за присутствия COUP-TFII. [22] Количество АМГ, которое можно измерить в крови, варьируется в зависимости от возраста и пола. АМГ работает путем взаимодействия со специфическими рецепторами на поверхности клеток тканей-мишеней ( рецепторами антимюллерова гормона ). Самый известный и наиболее специфический эффект, опосредованный рецепторами АМГ II типа, включает запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ) ткани-мишени (мюллеровых протоков плода).
АМГ продуцируется гранулезными клетками из преантральных и антральных фолликулов, ограничивая экспрессию растущими фолликулами до тех пор, пока они не достигнут размера и состояния дифференцировки, при которых они отбираются для доминирования под действием гипофизарного ФСГ. Экспрессия АМГ в яичниках наблюдается уже на 36 неделе беременности у плода человека. [23] Экспрессия АМГ наиболее высока на стадии рекрутирования фолликулогенеза, в преантральных и малых антральных фолликулах. Эта экспрессия уменьшается по мере того, как фолликулы развиваются и вступают в стадию селекции, после чего экспрессия ФСГ увеличивается. [24] Некоторые авторитетные специалисты предполагают, что это мера определенных аспектов функции яичников, [25] полезная при оценке таких состояний, как синдром поликистозных яичников и преждевременная недостаточность яичников . [26]
Производство АМГ клетками Сертоли семенников у мужчин остается высоким на протяжении всего детства, но снижается до низкого уровня в период полового созревания и взрослой жизни. Было показано, что АМГ регулирует выработку половых гормонов [27] , а изменение уровня АМГ (повышение у женщин и снижение у мужчин) может быть связано с наступлением половой зрелости у обоих полов. Также было обнаружено, что функциональные рецепторы АМГ экспрессируются в нейронах мозга эмбриональных мышей и, как полагают, играют роль в половом диморфном развитии мозга и, как следствие, в развитии гендерно-специфического поведения. [28] В кладе морских окуней Sebastes в северо-западной части Тихого океана дублированная копия гена AMH (называемая AMHY ) является основным геном, определяющим пол. [29] Эксперименты in vitro показывают, что сверхэкспрессия AMHY вызывает смену пола от женского к мужскому, по крайней мере, у одного вида, S. schlegelii . [29]
У мужчин неадекватная эмбриональная активность АМГ может привести к стойкому синдрому мюллеровых протоков (СПМДС), при котором присутствует рудиментарная матка и яички обычно неопущены . Ген АМГ ( АМГ ) или ген его рецептора ( АМГ-RII ) обычно являются аномальными. Измерения АМГ также стали широко использоваться для оценки наличия и функции яичек у младенцев с интерсексуальными состояниями, неоднозначными гениталиями и крипторхизмом . [30]
Исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine, обнаружило связь между гормональным дисбалансом в утробе матери и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), в частности пренатальным воздействием антимюллерова гормона. [31] Для исследования исследователи вводили беременным мышам АМГ, чтобы у них была более высокая, чем обычно, концентрация гормона. Действительно, они родили дочерей, у которых позже развились тенденции, подобные СПКЯ. К ним относятся проблемы с фертильностью, задержка полового созревания и неустойчивая овуляция. Чтобы обратить вспять ситуацию, исследователи вводили мышам с поликистозом препарат для ЭКО под названием цетрореликс , в результате чего симптомы исчезли. Эти эксперименты должны быть подтверждены на людях, но они могут стать первым шагом в понимании взаимосвязи между поликистозом яичников и антимюллеровым гормоном.
У здоровых женщин АМГ либо едва обнаруживается, либо не обнаруживается в пуповинной крови при рождении и демонстрирует заметное повышение к трехмесячному возрасту; хотя его все еще можно обнаружить, он падает до четырех лет, а затем линейно растет до восьми лет, оставаясь довольно постоянным от среднего детства до раннего взрослого возраста - он существенно не меняется в период полового созревания . [32] Рост в детстве и подростковом возрасте, вероятно, отражает разные стадии развития фолликула. [33] С 25 лет АМГ снижается до неопределяемого уровня в период менопаузы. [32]
Стандартное измерение АМГ соответствует анализу поколения II . Это должно дать те же значения, что и ранее использовавшийся анализ IBC, но значения AMH из ранее использованного анализа DSL следует умножить на 1,39, чтобы соответствовать действующим стандартам, поскольку в нем использовались другие антитела. [34]
Слабые данные свидетельствуют о том, что АМГ следует измерять только на ранней фолликулярной фазе из-за изменений в течение менструального цикла . Кроме того, уровень АМГ снижается при использовании оральных контрацептивов и курении табака . [35]
Референтные диапазоны антимюллерова гормона, рассчитанные на основе референтных групп в США , следующие: [36]
Женщины:
Мужчины:
Измерения АМГ могут быть менее точными, если у человека, у которого проводится измерение, наблюдается дефицит витамина D. [37] Обратите внимание, что мужчины рождаются с более высоким уровнем АМГ, чем женщины, чтобы инициировать половую дифференциацию, а у женщин уровни АМГ со временем снижаются по мере снижения фертильности. [37]
Сравнение уровня АМГ у индивидуума со средним уровнем [32] полезно при оценке фертильности, поскольку оно дает представление о овариальном резерве . Поскольку уровень АМГ не может быть изменен никакими внешними факторами, это помогает определить, нужно ли женщине рассматривать возможность замораживания яйцеклеток или попытки забеременеть раньше или позже, если ее долгосрочная будущая фертильность плохая. [38] Было обнаружено, что более высокий уровень антимюллерова гормона при тестировании на женщинах в общей популяции имеет положительную корреляцию с естественной фертильностью у женщин в возрасте 30–44 лет, стремящихся к спонтанному зачатию, даже с поправкой на возраст. [35] Однако эта корреляция не была обнаружена в сравнительном исследовании более молодых женщин (в возрасте от 20 до 30 лет). [35]
АМГ является предиктором реакции яичников при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО). Измерение АМГ поддерживает клинические решения, но само по себе оно не является надежным предиктором успеха ЭКО. Женщины с более низким уровнем АМГ все еще могут забеременеть [39]. Кроме того, уровни АМГ используются для оценки оставшегося запаса яйцеклеток у женщины. [40]
Согласно рекомендациям NICE по экстракорпоральному оплодотворению , уровень антимюллерова гормона менее или равный 5,4 пмоль/л (0,8 нг/мл) предсказывает низкий ответ на стимуляцию гонадотропинами при ЭКО, тогда как уровень, превышающий или равный 25,0 пмоль/л (3,6 нг/мл) предсказывает высокий ответ. [41] Другие пороговые значения, обнаруженные в литературе, варьируются от 0,7 до 20 пмоль/л (0,1 и 2,97 нг/мл) для низкой реакции на гиперстимуляцию яичников. [34] Следовательно, более высокие уровни АМГ связаны с большей вероятностью живорождения после ЭКО, даже с поправкой на возраст. [35] [42] Таким образом, АМГ можно использовать для рационализации программы индукции овуляции и принятия решений о количестве эмбрионов для переноса в методах вспомогательной репродукции, чтобы максимизировать показатели успешной беременности и одновременно минимизировать риск синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). [43] [44] АМГ может предсказать чрезмерную реакцию при гиперстимуляции яичников с чувствительностью и специфичностью 82% и 76% соответственно. [45]
Измерение только АМГ может вводить в заблуждение, поскольку высокие уровни наблюдаются при таких состояниях, как синдром поликистозных яичников , и поэтому уровни АМГ следует учитывать в сочетании с трансвагинальным сканированием яичников для оценки количества антральных фолликулов [46] и объема яичников. [47]
Исследования методов лечения низкого овариального резерва и низкого уровня АМГ имели определенный успех. Современные наилучшие имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ДГЭА улучшает функцию яичников, увеличивает вероятность беременности и, уменьшая анеуплоидию, снижает частоту выкидышей. [48] Исследования ДГЭА при низком уровне АМГ показывают, что следует принимать дозу 75 мг в течение 16 недель. Улучшение качества ооцитов/эмбрионов с помощью добавок ДГЭА потенциально предполагает новую концепцию старения яичников, при которой стареет окружающая среда яичников, но не сами ооциты. ДГЭА имеет положительные результаты для женщин с уровнем АМГ более 0,8 нг/мл или 5,7 пмоль/л [49]. В этом диапазоне ДГЭА не оказывает очевидного влияния на ооциты или среду яичников.
Исследования по добавлению CoQ10 на моделях пожилых животных замедлили истощение овариального резерва, восстановили экспрессию митохондриальных генов ооцитов и улучшили митохондриальную активность. [50] Авторы отмечают, что повторение 12–16 недель использования добавок CoQ10 на мышах для достижения этих результатов было бы эквивалентно десятилетию у людей. [50]
Считается, что витамин D играет роль в регуляции АМГ. Промотор гена АМГ содержит элемент ответа на витамин D, который может привести к тому, что статус витамина D будет влиять на уровень АМГ в сыворотке. Женщины с уровнем витамина D 267,8 ± 66,4 нмоль/л демонстрируют в 4 раза лучший показатель успеха процедуры ЭКО, чем женщины с низким уровнем витамина D 104,3 ± 21 нмоль/л. Дефицит витамина D следует учитывать при определении уровня АМГ в сыворотке крови для постановки диагноза. [37]
У женщин, больных раком, лучевая терапия и химиотерапия могут повредить овариальный резерв. В таких случаях анализ АМГ перед лечением полезен для прогнозирования долгосрочной потери функции яичников после химиотерапии, что может указывать на стратегии сохранения фертильности , такие как криоконсервация ооцитов . [35] АМГ после лечения связан со снижением фертильности. [33] [35]
Гранулёзоклеточные опухоли яичников секретируют АМГ, а чувствительность теста на АМГ составляет от 76 до 93% при диагностике таких опухолей. [35] АМГ также полезен при диагностике рецидивов гранулезоклеточных опухолей. [35]
В ветеринарии измерения АМГ используются для определения статуса кастрации собак и кошек мужского и женского пола. Уровни АМГ также можно использовать для диагностики синдрома остатка яичников. [51]
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — эндокринное заболевание, чаще всего встречающееся у женщин репродуктивного возраста, которое характеризуется олиго- или ановуляцией , гиперандрогенией и поликистозом яичников (СПКЯ). [52] Это эндокринное расстройство повышает уровень АМГ почти в два-три раза выше у женщин с СПКЯ, чем у женщин нормального типа. Это часто связывают с увеличением количества фолликулов, характерным для СПКЯ, что указывает на увеличение количества гранулезных клеток, поскольку они окружают каждую отдельную яйцеклетку. [53] Однако повышенный уровень АМГ также объясняется не только увеличением количества фолликулов, но и увеличением количества АМГ, вырабатываемого на фолликул. [54] Высокие уровни андрогенов, характерные для СПКЯ, также стимулируют и обеспечивают обратную связь для увеличения производства АМГ. [24] Таким образом, АМГ все чаще рассматривается как инструмент или биомаркер, который можно использовать для диагностики или указания на СПКЯ.
Синдром Тернера является наиболее распространенным наследственным заболеванием, связанным с половой хромосомой, у женщин во всем мире, частота встречаемости которого составляет 1 на 2000 живорожденных девочек. [55] Одним из существенных патологических признаков является преждевременная недостаточность яичников, приводящая к аменорее или даже бесплодию. Специалистам было рекомендовано регулярно контролировать уровень фолликулостимулирующего гормона и ингибина В для оценки состояния яичников. В последнее время некоторые исследователи рекомендуют антимюллеров гормон как более точный биомаркер развития фолликулов. Биологическая функция антимюллерова гормона в яичнике заключается в противодействии рекрутированию примордиальных фолликулов, вызванному ФСГ, резервируя пул фолликулов для дальнейшего рекрутирования и овуляции. Когда наступает менопауза, концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови у нормальных женщин практически не обнаруживается. Таким образом, изменения уровня АМГ в детстве теоретически могут предсказать продолжительность репродуктивной жизни любой конкретной девочки, предполагая, что скорость непрерывной потери фолликулов сопоставима у разных людей. [56]
АМГ был синтезирован. Его способность ингибировать рост тканей, происходящих из мюллеровых протоков, породила надежды на его полезность в лечении различных заболеваний, включая эндометриоз , аденомиоз и рак матки . Исследования ведутся в нескольких лабораториях. Если бы существовало более стандартизированное тестирование АМГ, его потенциально можно было бы использовать в качестве биомаркера синдрома поликистозных яичников . [57]
Было показано, что у мышей увеличение уровня АМГ уменьшает количество растущих фолликулов и, следовательно, общий размер яичников. Это увеличение продукции АМГ уменьшает количество первичных, вторичных и антральных фолликулов без уменьшения количества примордиальных фолликулов, что указывает на блокаду активации примордиальных фолликулов. Это может обеспечить жизнеспособный метод контрацепции, который защищает овариальный резерв ооцитов во время химиотерапии, не извлекая их из организма, обеспечивая возможность естественного воспроизводства в более позднем возрасте. [58]
Прилагательное Müllerian пишется либо Müllerian , либо Müllerian , в зависимости от руководящего руководства по стилю ; производный термин с префиксом анти- тогда будет антимюллеровским , антимюллеровским или антимюллеровским . Мюллеровы каналы названы в честь Йоханнеса Петера Мюллера . [59]
Список названий антимюллерова гормона следующий. Для простоты в этом списке игнорируются некоторые орфографические вариации; например, он дает только одну строку для «гормона, ингибирующего мюллерову систему», хотя существует четыре приемлемых его стиля (заглавная M или строчная буква m, дефис или пробел).