При лечении болезни Паркинсона , в связи с хроническим характером болезни Паркинсона (БП), необходима широкомасштабная программа, включающая обучение пациентов и их семей, услуги групп поддержки, общее поддержание здоровья, физические упражнения и питание. В настоящее время не известно лекарство от этой болезни, но лекарства или хирургическое вмешательство могут облегчить симптомы.
Хотя многие лекарства лечат болезнь Паркинсона, ни одно из них на самом деле не обращает вспять последствия заболевания. Более того, золотой стандарт лечения зависит от стадии заболевания. Поэтому людям с болезнью Паркинсона часто приходится принимать различные лекарства, чтобы контролировать симптомы заболевания. [1] Несколько лекарств, которые в настоящее время находятся в разработке, стремятся лучше справляться с двигательными флуктуациями и немоторными симптомами БП. Однако ни одно из них пока не представлено на рынке с конкретным одобрением для лечения болезни Паркинсона. [2]
Основными семействами препаратов, полезных для лечения двигательных симптомов, являются леводопа , агонисты дофамина и ингибиторы МАО-В . [3] Наиболее часто используемый подход к лечению варьируется в зависимости от стадии заболевания. Обычно различают две фазы: начальную фазу, на которой у человека с БП уже развилась некоторая инвалидность, требующая фармакологического лечения, и вторую стадию, на которой у пациента развиваются двигательные осложнения, связанные с использованием леводопы. [3] Лечение на начальном этапе направлено на достижение оптимального компромисса между хорошим управлением симптомами и побочными эффектами, возникающими в результате усиления дофаминергической функции. Начало лечения L-ДОФА может быть отложено с помощью других лекарств, таких как ингибиторы МАО-В и агонисты дофамина, в надежде отсрочить начало дискинезий. [3] На втором этапе цель состоит в том, чтобы уменьшить симптомы, контролируя колебания реакции на лекарства. Внезапная отмена лекарств и чрезмерное их использование некоторыми пациентами также должны контролироваться. [3] Когда медикаментов недостаточно для контроля симптомов, хирургические методы, такие как глубокая стимуляция мозга, могут облегчить сопутствующие двигательные расстройства. [4]
Леводопа (или L-ДОФА ) является наиболее широко используемым методом лечения на протяжении более 30 лет. [3] L-ДОФА преобразуется в дофамин в дофаминергических нейронах с помощью допа-декарбоксилазы . [3] Поскольку двигательные симптомы возникают из-за недостатка дофамина в черной субстанции , введение L-ДОФА временно уменьшает двигательные симптомы. [3]
Только 5–10% L-ДОФА пересекает гематоэнцефалический барьер . Остальная часть часто метаболизируется в дофамин в другом месте, вызывая широкий спектр побочных эффектов, включая тошноту , дискинезии и скованность. [3] Карбидопа и бенсеразид являются периферическими ингибиторами дофадекарбоксилазы . [3] Они ингибируют метаболизм L-ДОФА на периферии, тем самым увеличивая доставку леводопы в центральную нервную систему. Их обычно назначают в виде комбинированных препаратов с леводопой. [3] Существующие препараты — это карбидопа/леводопа (ко-карельдопа, торговые названия Sinemet, Pharmacopa, Atamet) и бенсеразид/леводопа (ко-бенелдопа, торговое название Madopar). Леводопа также связана с синдромом дисрегуляции дофамина , который представляет собой компульсивное чрезмерное использование лекарства и пандинг. [5]
Контролируемые, медленно высвобождающиеся версии Синемета и Мадопара расширяют действие леводопы. Дуодопа представляет собой комбинацию леводопы и карбидопы. Препараты леводопы с медленным высвобождением не показали повышенного контроля над двигательными симптомами или двигательными осложнениями по сравнению с препаратами с немедленным высвобождением. [3]
Толкапон ингибирует фермент катехол-О-метилтрансферазу ( COMT ), который разрушает дофамин и левадопу, тем самым продлевая терапевтический эффект леводопы. [3] Он, наряду с ингибиторами периферической дофадекарбоксилазы, использовался в качестве дополнения к леводопе. Однако из-за его возможных побочных эффектов, таких как печеночная недостаточность, его доступность ограничена. [3] Похожий препарат, энтакапон , не вызывает значительных изменений функции печени и поддерживает адекватное ингибирование COMT с течением времени. [3] Энтакапон доступен для лечения отдельно (COMTan) или в сочетании с карбидопой и леводопой ( Stalevo ). [3]
Леводопа приводит к снижению эндогенного образования L-ДОФА и в конечном итоге становится контрпродуктивным. Препараты леводопы приводят в долгосрочной перспективе к развитию двигательных осложнений, характеризующихся непроизвольными движениями, называемыми дискинезиями, и колебаниями в реакции на лекарства. [3] Когда это происходит, пациенты с ПД быстро переходят от стадий с хорошим ответом на лекарства и небольшим количеством симптомов (состояние «включено») к фазам без ответа на лекарства и со значительными двигательными симптомами (состояние «выключено»). [3] По этой причине дозы леводопы поддерживаются на максимально низком уровне при сохранении функциональности. [3] Отсрочка начала допатерапии с использованием вместо нее альтернативных средств на некоторое время также является обычной практикой. [3] Ранее стратегия снижения двигательных осложнений заключалась в том, чтобы на некоторое время отстранять пациентов от приема L-ДОФА. Сейчас это не рекомендуется, поскольку это может вызвать опасные побочные эффекты, такие как злокачественный нейролептический синдром . [3] Большинству людей в конечном итоге требуется леводопа, а затем развиваются двигательные осложнения. [3]
Феномен включения-выключения является почти неизменным следствием длительного лечения леводопой у пациентов с болезнью Паркинсона. Фазы неподвижности и недееспособности, связанные с депрессией, чередуются с ликующими оттепелями. В его патогенезе участвуют как фармакокинетические, так и фармакодинамические факторы, но представлены доказательства, указывающие на то, что важность обращения с леводопой недооценивалась, а прогрессирующее снижение емкости хранения выживших нигростриатных дофаминовых терминалов не является критическим фактором. Перераспределение дозировки леводопы, которое может означать меньшие, более частые дозы или большие, менее частые увеличения, может быть полезным для контроля колебаний у некоторых пациентов. Ограничение белка в рационе и использование селегилина и бромокриптина также могут временно улучшить двигательные колебания. Новые подходы к лечению включают использование подкожного апоморфина , контролируемых высвобождений препаратов леводопы с периферическим ингибитором дофадекарбоксилазы и непрерывное интрадуоденальное введение леводопы. [ необходима медицинская ссылка ]
На животных моделях было показано, что прием антагонистов аденозиновых рецепторов вместе с леводопой может усилить ее терапевтический эффект. [6] [7]
Агонисты дофамина в мозге оказывают схожее действие с леводопой, поскольку они связываются с дофаминергическими постсинаптическими рецепторами. [3] Агонисты дофамина изначально использовались для пациентов, испытывающих колебания включения-выключения и дискинезии, в качестве дополнительной терапии к леводопе, но в настоящее время они в основном используются сами по себе в качестве начальной терапии двигательных симптомов с целью отсрочить двигательные осложнения. [3] [8] При использовании на поздней стадии болезни Паркинсона они полезны для сокращения периодов выключения. [3] Агонисты дофамина включают бромокриптин , перголид , прамипексол , ропинирол , пирибедил , каберголин , апоморфин и лизурид .
Агонисты вызывают значительные, хотя и легкие побочные эффекты, включая сонливость , галлюцинации , бессонницу , тошноту и запоры . [3] Иногда побочные эффекты проявляются даже при минимальной клинически эффективной дозе, что заставляет врача искать другой агонист или вид препарата. [3] По сравнению с леводопой, хотя они и задерживают двигательные осложнения, они контролируют более серьезные симптомы. [3] Тем не менее, они обычно достаточно эффективны для управления симптомами в первые годы. [9] Они также более дороги. [9] Дискинезии при приеме агонистов дофамина редки у молодых пациентов, но, наряду с другими побочными эффектами, чаще встречаются у пожилых пациентов. [9] Все это привело к тому, что агонисты стали предпочтительным начальным лечением для первых, в отличие от леводопы у вторых. [9] Агонисты в более высоких дозах также были связаны с широким спектром расстройств импульсного контроля. [5]
Апоморфин , который является агонистом дофамина, не принимаемым внутрь, может использоваться для сокращения периодов «выключения» и дискинезии на поздней стадии болезни Паркинсона. [3] Поскольку вторичные эффекты, такие как спутанность сознания и галлюцинации, встречаются нередко, следует тщательно контролировать состояние пациентов, проходящих лечение апоморфином. [3] Апоморфин можно вводить подкожно с помощью небольшого насоса, который носит пациент. Низкая доза автоматически вводится в течение дня, что снижает колебания двигательных симптомов за счет обеспечения постоянной дозы дофаминергической стимуляции. После первоначального «апоморфинового теста» в больнице для проверки его эффективности и краткого инструктажа пациента и основного лица, осуществляющего уход (часто супруга или партнера), последний берет на себя обслуживание насоса. Место инъекции необходимо менять ежедневно и вращать вокруг тела, чтобы избежать образования узелков . Апоморфин также доступен в более острой дозе в виде автоинъекционной ручки для экстренных доз, например, после падения или первым делом утром. Тошнота и рвота являются обычным явлением и могут потребовать применения домперидона (противорвотного средства). [ необходима медицинская ссылка ]
В исследовании, оценивающем эффективность агонистов дофамина по сравнению с леводопой, результаты показали, что у пациентов, принимавших агонисты дофамина, была ниже вероятность развития дискинезии, дистонии и двигательных флуктуаций, хотя они с большей вероятностью прекращали терапию из-за негативных побочных эффектов, таких как тошнота, отеки, запоры и т. д. [ необходима медицинская цитата ]
Ингибиторы моноаминоксидазы ( селегилин и разагилин ) повышают уровень дофамина в базальных ганглиях, блокируя его метаболизм. Они ингибируют моноаминоксидазу-B (МАО-B), которая расщепляет дофамин, секретируемый дофаминергическими нейронами. Поэтому снижение МАО-B приводит к увеличению количества L-ДОФА в полосатом теле. [3] Подобно агонистам дофамина, ингибиторы МАО-B улучшают двигательные симптомы и отсрочивают необходимость приема леводопы при использовании в качестве монотерапии на первых стадиях заболевания, но вызывают больше побочных эффектов и менее эффективны, чем леводопа. Доказательства их эффективности на поздней стадии ограничены, хотя они указывают на то, что они полезны для снижения колебаний между периодами включения и выключения. [3] Хотя первоначальное исследование показало, что селегилин в сочетании с леводопой увеличивает риск смерти, позднее это было опровергнуто. [3]
Метаболиты селегилина включают L-амфетамин и L-метамфетамин (не путать с более мощными правовращающими изомерами). Это может привести к побочным эффектам, таким как бессонница. Другим побочным эффектом комбинации может быть стоматит . В отличие от других неселективных ингибиторов моноаминоксидазы, продукты, содержащие тирамин, не вызывают гипертонический криз. [ необходима медицинская цитата ]
Некоторые данные указывают на то, что другие препараты, такие как амантадин и антихолинергические средства, могут быть полезны для лечения двигательных симптомов на ранних и поздних стадиях PD, но поскольку качество доказательств эффективности снижено, они не являются препаратами первого выбора. [3] Помимо двигательных симптомов, PD сопровождается рядом различных симптомов. Для улучшения некоторых из этих проблем используются различные соединения. [10] [11] Примерами являются использование клозапина при психозе, ингибиторов холинэстеразы при деменции, модафинила при дневной сонливости и атомоксетина при исполнительной дисфункции. [10] [11] [12]
Предварительное исследование показывает, что прием донепезила (Арисепт) может помочь предотвратить падения у людей с болезнью Паркинсона. Донепезил повышает уровень нейромедиатора ацетилхолина и в настоящее время является одобренной терапией для когнитивных симптомов болезни Альцгеймера . [13] В исследовании участники, принимавшие донепезил, падали в два раза реже, чем те, кто принимал плацебо, а те, кто раньше падал больше всего, показали наибольшее улучшение. [14]
Введение клозапина (Клозарил) представляет собой прорыв в лечении психотических симптомов PD. До его введения лечение психотических симптомов основывалось на снижении дофаминовой терапии или лечении антипсихотиками первого поколения, все из которых ухудшали двигательную функцию. Другие атипичные антипсихотики, полезные для лечения, включают кветиапин (Сероквель), зипрасидон (Геодон), арипипразол (Абилифай) и палиперидон (Инвега). Считается, что клозапин имеет самую высокую эффективность и самый низкий риск экстрапирамидных побочных эффектов. [12]
Пациенты с болезнью Паркинсона, которые не получают правильное лекарство в нужное время, когда они находятся в больнице (часто они находятся в больнице из-за не связанных с ней заболеваний), иногда не могут говорить или ходить. Здоровье большинства ухудшилось из-за неудовлетворительного управления лекарствами, когда они находятся в больнице. Parkinson's UK считает, что NHS могла бы сэкономить до 10 млн фунтов стерлингов в год и улучшить уход за пациентами с болезнью Паркинсона, если бы для всего персонала больницы было введено обязательное обучение. [15]
Паркинсон в Великобритании обнаружил:
Мышцы и нервы, которые контролируют процесс пищеварения, могут быть затронуты ПД, поэтому часто возникают запоры и гастропарез (пища остается в желудке дольше, чем обычно). [17] Рекомендуется сбалансированная диета для улучшения пищеварения. Диета должна включать продукты с высоким содержанием клетчатки и большое количество воды. [17] Леводопа и белки используют одну и ту же транспортную систему в кишечнике и гематоэнцефалическом барьере, конкурируя между собой за доступ. [17] При совместном приеме последствия такой конкуренции заключаются в снижении эффективности препарата. [17] Поэтому при введении леводопы не рекомендуется чрезмерное употребление белков , в то время как на поздних стадиях рекомендуется дополнительный прием продуктов с низким содержанием белка, таких как хлеб или макароны, по тем же причинам. [17] Чтобы минимизировать взаимодействие с белками, леводопу рекомендуется принимать за 30 минут до еды. [17] В то же время схемы лечения ПД ограничивают употребление белков во время завтрака и обеда и обычно принимаются за ужином. [17] По мере прогрессирования заболевания может появиться дисфагия . В таких случаях особые меры включают использование загустителей для приема жидкости, специальные позы во время еды и гастростомию в худшем случае. [17]
Лечение БП хирургическим путем когда-то было обычной практикой, но после открытия леводопы хирургическое вмешательство ограничилось лишь несколькими случаями. [18] Исследования последних десятилетий привели к значительному улучшению хирургических методов, и хирургическое вмешательство снова применяется у людей с прогрессирующей БП, для которых лекарственная терапия уже недостаточна. [18]
Менее 10% пациентов с PD считаются подходящими кандидатами для хирургического вмешательства. Три различных механизма хирургического вмешательства при PD: абляционная хирургия (необратимое сжигание или замораживание мозговой ткани ), стимуляционная хирургия или глубокая стимуляция мозга (DBS) и трансплантационная или восстановительная хирургия. [19]
Целевыми областями для DBS или поражений являются таламус , бледный шар (метод поражения называется паллидотомией ) или субталамическое ядро . [18]
Хирургия нейроаблативного поражения локализует и разрушает с помощью тепла части мозга, связанные с возникновением неврологических симптомов болезни Паркинсона. Процедуры обычно включают таламотомию и/или паллидотомию. Таламотомия — это разрушение части таламуса, в частности вентральной промежуточной мышцы, для подавления тремора у 80–90 % пациентов. Если выражены ригидность и акинезия, то местом абляции становится субталамическое ядро.
Паллидотомия подразумевает разрушение бледного шара, в частности внутренней части бледного шара, у пациентов с болезнью Паркинсона, у которых наблюдается ригидность и акинезию.
Поскольку сложно точно измерить объем ткани, подлежащей разрушению, тремор нередко сохраняется в течение нескольких курсов хирургического вмешательства, поскольку ткань необратимо повреждается и удаляется, а тестирование меньших участков ткани безопаснее для предотвращения серьезных осложнений, таких как инсульт или паралич . [ необходима ссылка ] . Этот метод был, как правило, заменен глубокой хирургией головного мозга.
Глубокая стимуляция мозга (DBS) в настоящее время является наиболее используемым методом хирургического лечения, поскольку она не разрушает мозговую ткань, является обратимой и может быть адаптирована к людям на конкретной стадии заболевания. DBS использует три аппаратных компонента: нейростимулятор , также называемый имплантированным генератором импульсов (IPG), который генерирует электрические импульсы, используемые для модуляции нейронной активности, свинцовый провод, который направляет импульсы к ряду металлических электродов к кончику провода около цели стимуляции, и удлинительный провод, который соединяет провод с IPG. IPG, который работает от батареи и заключен в титановый корпус, традиционно имплантируется под ключицу и соединяется подкожным расширением с проводом, который простирается снаружи черепа под кожей головы вниз в мозг к цели стимуляции. IPG или вся трехкомпонентная система иногда называются мозговым кардиостимулятором из-за прецедента и известности кардиостимуляторов и сходства компонентов обоих типов систем. [ необходима медицинская цитата ]
Предоперационное нацеливание на правильные места имплантации может быть выполнено косвенными и прямыми методами. Косвенный метод использует компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию или вентрикулографию для определения передней и задней комиссур, а затем использует заранее определенные координаты и расстояния от межкомиссуральной линии для определения целевой области. Последующие гистологически определенные карты атласа также могут быть использованы для проверки целевой области. Прямой метод обеспечивает визуализацию и нацеливание на глубокие ядра путем применения стереотаксической предоперационной МРТ, которая, в отличие от косвенного метода, учитывает анатомические различия в размере ядер, их положении и функциональной сегрегации среди людей. [20]
Электрофизическое функциональное картирование, инструмент, используемый в обоих методах для проверки целевых ядер, попало под пристальное внимание из-за связанных с ним рисков кровоизлияний, дизартрии или тетанических сокращений. Недавно визуализация с весовой восприимчивостью, тип МРТ, показала невероятную мощь в своей способности различать эти глубокие ядра мозга и используется в DBS для снижения чрезмерного использования EFM. [21]
DBS рекомендуется пациентам с болезнью Паркинсона без существенных нейропсихиатрических противопоказаний , у которых наблюдаются двигательные флуктуации и тремор, плохо поддающиеся контролю с помощью лекарств, или тем, кто не переносит лекарства. [4]
DBS эффективен в подавлении симптомов PD, особенно тремора. Недавнее клиническое исследование привело к рекомендациям по выявлению пациентов с болезнью Паркинсона, которым DBS, скорее всего, принесет пользу. [4]
Исследования реабилитации при болезни Паркинсона немногочисленны и имеют низкое качество. [22] [23] Частичные доказательства указывают на то, что проблемы с речью или подвижностью могут быть улучшены с помощью реабилитации. [22] [23] Регулярные физические упражнения и/или терапия могут быть полезны для поддержания и улучшения подвижности, гибкости, силы, скорости походки и качества жизни. [23] Упражнения также могут улучшить запор . Было показано, что упражнения приносят пользу пациентам с болезнью Паркинсона в отношении физического функционирования, качества жизни, связанного со здоровьем, а также равновесия и риска падений. В обзоре 14 исследований, изучающих влияние упражнений на людей с болезнью Паркинсона, не было никаких нежелательных явлений или побочных эффектов после любого из упражнений, более недавний, более крупный обзор в 2023 году показал схожие результаты. [24] [23] Известно пять предполагаемых механизмов, с помощью которых упражнения повышают нейропластичность. Интенсивная активность максимизирует синаптическую пластичность; сложные действия способствуют большей структурной адаптации; Деятельность, приносящая удовлетворение, повышает уровень дофамина и, следовательно, способствует обучению/переобучению; дофаминергические нейроны очень чувствительны к физическим упражнениям и бездействию («используй или потеряешь»); и если физические упражнения начинаются на ранней стадии заболевания, прогрессирование может быть замедлено. [17] [25] Одним из наиболее широко практикуемых методов лечения речевых расстройств, связанных с болезнью Паркинсона, является голосовая терапия Ли Сильвермана (LSVT), которая фокусируется на увеличении громкости голоса и имеет интенсивный подход в течение одного месяца. [22] [26] Логопедия и, в частности, LSVT могут улучшить голосовую и речевую функцию. [22] Трудотерапия (OT) направлена на укрепление здоровья и повышение качества жизни, помогая людям с этим заболеванием участвовать в как можно большем количестве видов деятельности в своей повседневной жизни . [22] Было проведено мало исследований эффективности OT, и их качество низкое, хотя некоторые данные показывают, что она может улучшить двигательные навыки и качество жизни на протяжении всей терапии. [22] [27]
Для мониторинга пациентов с болезнью Паркинсона исследовательские группы изучают, могут ли виртуальные визиты на дом заменить визиты в клинические учреждения. В ходе испытаний таких видеовизитов пациенты предпочли удаленного специалиста через 1 год. [28] Домашний уход считался удобным, но требовал доступа и знакомства с интернет-технологиями.
Регулярные физические упражнения с физиотерапией или без нее могут быть полезны для поддержания и улучшения подвижности, гибкости, силы, скорости походки и качества жизни. [23] [29] Болезнь Паркинсона часто вызывает малоподвижный образ жизни, что приводит к снижению качества жизни в долгосрочной перспективе. [30] С точки зрения улучшения гибкости и диапазона движений у пациентов, испытывающих ригидность , было обнаружено, что обобщенные методы релаксации, такие как легкое покачивание, снижают чрезмерное мышечное напряжение. Другие эффективные методы, способствующие расслаблению, включают медленные вращательные движения конечностей и туловища, ритмическую инициацию, диафрагмальное дыхание и методы медитации . [31] Распространенные изменения походки, связанные с заболеванием, такие как гипокинезия (медлительность движений), шарканье и уменьшение размаха рук, решаются с помощью различных стратегий для улучшения функциональной подвижности и безопасности. Цели в отношении походки во время программ реабилитации включают улучшение скорости походки, базы опоры, длины шага, движения размаха туловища и рук. Стратегии включают использование вспомогательного оборудования (ходьба с палками и ходьба на беговой дорожке), вербальные подсказки (ручные, визуальные и слуховые), упражнения (маршировка и паттерны PNF ) и различные среды (поверхности, входы, открытое и закрытое). [32]
Укрепляющие упражнения привели к улучшению силы и двигательных функций у пациентов с первичной мышечной слабостью и слабостью, связанной с бездеятельностью в случаях болезни Паркинсона легкой и средней степени тяжести. [29] Пациенты выполняют упражнения в наилучшие для себя сроки, через 45 минут или один час после приема лекарств. [33] 8-недельное исследование силовых тренировок, направленное на голени, показало, что пациенты с болезнью Паркинсона набрали силу в области живота и улучшили длину шага, скорость ходьбы и углы осанки. [34] Кроме того, из-за наклоненной вперед осанки и респираторных дисфункций при прогрессирующей болезни Паркинсона упражнения на глубокое диафрагмальное дыхание полезны для улучшения подвижности грудной клетки и жизненной емкости легких. [35] Упражнения могут устранить запор. [36]
Тренировка с использованием вибрационной платформы, также называемая тренировкой с использованием вибрации всего тела (WBV), была недавно введена в качестве тренировочного инструмента, дополняющего стандартные программы физической реабилитации для людей с болезнью Паркинсона. По сравнению с отсутствием вмешательства, отдельные сеансы WBV привели к улучшению двигательных способностей, что отражено в показателях тремора и ригидности по шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) . [37] [38] Однако более длительные (3–5 недель) программы WBV не привели к улучшению двигательных показателей по шкале UPDRS по сравнению с обычными упражнениями. [39] [40] Более того, многократные сеансы WBV не смогли улучшить показатели подвижности (например, тест «Встань и иди» и тест на ходьбу на 10 метров) у людей с болезнью Паркинсона. [39] [40] В недавнем обзоре было установлено, что доказательства влияния тренировок WBV на сенсомоторные и функциональные показатели остаются неубедительными. [41]
Психологическое лечение основано на когнитивно-поведенческих вмешательствах. Когнитивно-поведенческая терапия подтверждена как эффективная для лечения боли при болезни Паркинсона, бессонницы, тревожности, депрессии и расстройств контроля импульсов. [42] Лечение болезни Паркинсона подразумевает междисциплинарный подход и включает психолога, поскольку двигательные симптомы могут быть усугублены психосоциальными факторами, такими как тревожность, фобия и панические атаки. [42] Психологическое лечение подбирается индивидуально для каждого человека на основе клинических рекомендаций, особенно если у него тяжелая двигательная инвалидность или когнитивные проблемы.
У пациентов с болезнью Паркинсона изменена походка. Наблюдается снижение скорости походки и длины шага, повышенная осевая ригидность и нарушение ритмичности. Эти проблемы с походкой ухудшаются по мере развития болезни. Это серьезное бремя болезни, которое заметно влияет на независимость и качество жизни. [43] Поскольку доказано, что при треморо-доминантном и акинетико-ригидном типах болезни Паркинсона наблюдаются различные зрительно-моторные нарушения, такие как проблемы со зрительным восприятием и координацией движений, которые могут влиять на их тренировку походки, им рекомендуется пройти нейропсихологическое обследование перед физиотерапией. [44]
Специфическая тренировка походки может также привести к долгосрочному улучшению походки у пациентов с болезнью Паркинсона. В предыдущих исследованиях использовались системы поддержки веса тела во время тренировки походки, когда люди подвешивались к подвесной системе с ремнями вокруг тазового пояса, когда они шли по беговой дорожке. Было показано, что эта форма тренировки походки улучшает долгосрочную скорость ходьбы и шаркающую походку после одного месяца вмешательства. [45]
Исследования также изучают влияние тайцзи на ходьбу и равновесие у людей с болезнью Паркинсона. [46] [47] Первое исследование пришло к выводу, что тайцзи неэффективно, поскольку не было никаких улучшений в ходьбе и по шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) Часть III. [46] Второе исследование показало, что у пациентов, занимающихся тайцзи, улучшились показатели по шкале UPDRS, тесту Timed Up and Go, шестиминутной ходьбе и ходьбе назад. [47] Однако оно не показало никаких улучшений в ходьбе вперед или тесте на стойку на одной ноге. [47]
Одним из наиболее широко применяемых методов лечения расстройств речи, связанных с болезнью Паркинсона, является голосовая терапия Ли Сильвермана (LSVT). [22] [26] Логопедия и, в частности, LSVT могут улучшить речь. [22]
У людей с болезнью Паркинсона может развиться дизартрия, которая характеризуется снижением разборчивости речи. Просодическое лечение может помочь. [48]
Трудотерапия направлена на укрепление здоровья и повышение качества жизни, помогая людям с этим заболеванием участвовать в максимально возможной части своей повседневной жизни. [22] Есть данные, что трудотерапия может улучшить двигательные навыки и качество жизни на протяжении всей терапии. [22] [27]
Ритмическая слуховая стимуляция (РАС) — это метод неврологической реабилитации, заключающийся в компенсации потери двигательной регуляции посредством внешней сенсорной стимуляции, опосредованной звуком. Этот метод основан на сильном взаимодействии слуховой и двигательной нейронной системы. Синхронизируя свои шаги с издаваемым звуком (это могут быть сигналы типа «метронома» или сложная музыка), пациент может улучшить скорость походки и длину шага. [49]
Рандомизированное контролируемое исследование 2017 года, длившееся один год, показало, что предоставление удаленной неврологической помощи лицам с болезнью Паркинсона на дому было осуществимо и столь же эффективно, как и личный уход. Хотя удаленным опекунам может быть сложнее установить доверие при предоставлении удаленной помощи, эта оценка видеовизитов в доме пациента показала, что после четырех виртуальных визитов в течение одного года люди с болезнью Паркинсона предпочитали свою связь с удаленным специалистом своему местному врачу. [50]
Преимущества телемедицины включают удобство и экономическую эффективность, поскольку виртуальные визиты на дом, как было обнаружено, сокращают расходы на поездки и время для пациентов по сравнению с визитами в офисе. Некоторые исследования показали, что технология поддерживает персонализированные соединения, аналогичные вызовам на дом в прошлом. Пять рандомизированных контролируемых испытаний показали, что качество жизни было аналогичным или улучшилось для тех, кто получал телемедицинскую помощь. [50] [51]
Проблемы, связанные с телемедициной при лечении людей с болезнью Паркинсона, связаны с технологическими требованиями, поскольку пациенты и их друзья или семьи должны иметь доступ к интернет-технологиям и быть с ними знакомы. [52] Отчасти из-за этих технологических требований исследования в Соединенных Штатах, как правило, включали мало участников из этнических меньшинств и непропорционально включали более высокообразованное население. Одним из решений, предложенных для снижения социальных и экономических барьеров для доступа к удаленной помощи, является создание спутниковых теленеврологических клиник в недостаточно обслуживаемых регионах. [51] [50] Врачи ссылаются на барьеры, связанные с невозможностью провести полное неврологическое обследование, в дополнение к технологическим проблемам и вопросам возмещения. [53]
Новые технологии телемедицины, которые используются или оцениваются в контексте телемедицины, включают фирменные носимые устройства, самочувствующие и саморегулирующиеся замкнутые системы, роботизированные технологии, интеллектуальные устройства для обнаружения движений, программы для улучшения соблюдения режима приема лекарств, интеграцию с умным домом и системы на основе искусственного интеллекта или машинного обучения. [54]
Паллиативная помощь часто требуется на последних стадиях заболевания, часто когда дофаминергические методы лечения становятся неэффективными. Целью паллиативной помощи является достижение максимального качества жизни для человека с заболеванием и тех, кто его окружает. Некоторые центральные вопросы паллиативной помощи включают уход за пациентами на дому, пока адекватный уход может быть предоставлен там, сокращение или прекращение приема дофаминергических препаратов для снижения побочных эффектов и осложнений, профилактика пролежней путем управления областями давления у неактивных пациентов и содействие принятию решений об окончании жизни для пациента, а также для вовлеченных друзей и родственников. [55]
Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция временно улучшает дискинезии, вызванные леводопой. [56] Ее полная полезность при болезни Паркинсона является открытой областью исследований. [57] Различные питательные вещества были предложены в качестве возможных методов лечения; однако нет никаких доказательств того, что витамины или пищевые добавки улучшают симптомы. [58] Недостаточно доказательств того, что иглоукалывание и практика цигун или тайцзи оказывают какое-либо влияние на симптомы. [59] [60] [61] Конские бобы и бархатные бобы являются естественными источниками L-ДОФА и принимаются многими людьми с болезнью Паркинсона. Хотя они показали некоторую эффективность, [62] их прием не свободен от рисков. Были описаны опасные для жизни побочные реакции, такие как злокачественный нейролептический синдром . [63] [64] Фекальные трансплантаты могут оказывать благотворное влияние на симптомы. [65]
Положительные, хотя и скромные эффекты антихолинергических алкалоидов , полученных из растения белладонны, были описаны в 19 веке Шарко , Эрбом и другими. Современная хирургия тремора, состоящая из поражения некоторых структур базальных ганглиев, была впервые опробована в 1939 году и была улучшена в течение последующих 20 лет. [66] До этой даты хирургия заключалась в поражении кортикоспинального пути с параличом вместо тремора в качестве результата. Антихолинергические препараты и хирургия были единственными методами лечения до появления леводопы, которая резко сократила их использование. [66] [67]
Леводопа была впервые синтезирована в 1911 году Казимиром Функом , но ей уделялось мало внимания до середины 20-го века. [68] Она вошла в клиническую практику в 1967 году, а первое крупное исследование, сообщающее об улучшениях у людей с болезнью Паркинсона в результате лечения леводопой, было опубликовано в 1968 году. Леводопа произвела революцию в лечении БП. [68] [69] К концу 1980-х годов глубокая стимуляция мозга стала возможным методом лечения, и в 1997 году она была одобрена для клинического использования FDA . [70]
В краткосрочной перспективе не ожидается появления новых методов лечения болезни Паркинсона, но ведется несколько активных исследований новых методов лечения. [71] Такие направления исследований включают поиск новых животных моделей заболевания и потенциальную полезность генной терапии, трансплантации стволовых клеток и нейропротекторных агентов. [72]
Трагедия группы наркоманов в Калифорнии в начале 1980-х годов, которые потребляли загрязненную и незаконно произведенную партию синтетического опиата MPPP, выявила MPTP как причину симптомов паркинсонизма. [73] Другие преобладающие модели на основе токсинов используют инсектицид ротенон , гербицид паракват и фунгицид манеб . [74] Модели на основе токсинов чаще всего используются на приматах . Существуют также трансгенные модели на грызунах . [75]
Современные методы лечения болезни Паркинсона обеспечивают удовлетворительный контроль заболевания для большинства пациентов на ранней стадии. [76] Однако современное лечение болезни Паркинсона с использованием леводопы связано с двигательными осложнениями и не предотвращает прогрессирование заболевания. [76] Для контроля прогрессирования болезни срочно необходимы более эффективные и долгосрочные методы лечения болезни Паркинсона. [76] Генная терапия in vivo — это новый подход к лечению болезни Паркинсона. [77] Использование переноса генов соматических клеток для изменения экспрессии генов в нейрохимических системах мозга — это новый альтернативный традиционный метод лечения. [77]
Генная терапия в настоящее время находится на стадии изучения. [72] [78] Она включает использование неинфекционного вируса для переноса гена в часть мозга. Используемый ген приводит к производству фермента , который помогает контролировать симптомы PD или защищает мозг от дальнейшего повреждения. [72]
Один из подходов, основанных на генной терапии, включает доставку генов нейртурина и нейротрофического фактора, полученного из глиальных клеток (GDNF), в скорлупу у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона. [76] GDNF защищает дофаминовые нейроны in vitro и в моделях паркинсонизма у животных; нейртурин является структурным и функциональным аналогом GDNF, который защищает дофаминовые нейроны в моделях заболевания у животных. [76] Несмотря на открытые испытания, показывающие преимущества непрерывной инфузии GDNF, результаты не были подтверждены в двойных слепых исследованиях. [76] Это может быть связано с фактором распределения; трофический фактор не был достаточно распределен по всему целевому месту. [76]
Другая генная терапия PD включала введение декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD) в субталамическое ядро. [77] Фермент GAD контролирует выработку GABA. [77] При болезни Паркинсона нарушается активность как эфферентов GABA в субталамическом ядре, так и его мишени в контуре базальных ганглиев. [77] Эта стратегия использовала аденоассоциированный вирусный вектор (AAV2) для доставки GAD в субталамическое ядро. [77] Испытание было проведено для сравнения эффекта двусторонней доставки AAV2-GAD в субталамическое ядро с двусторонней ложной хирургией у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона. [77] Исследование показало первый успех рандомизированного двойного слепого испытания генной терапии для нейродегенеративного заболевания и оправдало продолжение разработки AAV2-GAD для лечения PD. [77]
Исследования нейропротекции находятся на переднем крае исследований БП. В настоящее время не существует проверенных нейропротективных агентов или методов лечения БП. Хотя нейропротективная терапия все еще является теоретической, она основана на идее, что определенные нейроны , которые вырабатывают дофамин и подвержены преждевременной дегенерации и гибели клеток, могут быть защищены путем введения нейропротективных фармацевтических препаратов . Эта защита может возникнуть до того, как проявятся какие-либо симптомы на основе генетического риска, а также на ранней или поздней стадии БП, когда другие методы лечения прекратили свое воздействие из-за прогрессирования заболевания. Соответственно, нейропротективная терапия стремится отсрочить введение леводопы.
Несколько молекул были предложены в качестве потенциальных методов лечения. [72] Однако ни одна из них не продемонстрировала убедительной способности уменьшать дегенерацию. [72] В настоящее время изучаются такие агенты, как антиапоптотики ( омигапил , CEP-1347), антиглутаматергические средства , ингибиторы моноаминоксидазы ( селегилин , разагилин ), промитохондриальные средства ( коэнзим Q10 , креатин ), блокаторы кальциевых каналов ( исрадипин ) и факторы роста ( GDNF ). [72] Доклинические исследования также нацелены на альфа-синуклеин . [71]
Селегилин входит в группу препаратов, называемых ингибиторами моноаминоксидазы типа B ( МАО-B ) . [79] Селегилин используется для контроля симптомов болезни Паркинсона у людей, которые принимают комбинацию леводопы и карбидопы (Синемет). Селегилин может помочь людям с болезнью Паркинсона, останавливая исчезновение эффектов леводопы/карбидопы и увеличивая продолжительность времени, в течение которого леводопа/карбидопа продолжает контролировать симптомы.
В ответ на потенциально токсичные метаболиты амфетамина , вызванные селегилином, другим многообещающим лечением является ингибитор МАО B пропаргил амина разагилин (N-пропаргил-1-R-аминоиндан, Azilect((R))). Пероральная биодоступность разагилина составляет 35%, он достигает T (макс) через 0,5–1,0 часа, а его период полувыведения составляет 1,5–3,5 часа. Разагилин подвергается обширному метаболизму в печени , в первую очередь, цитохромом P450 типа 1A2 (CYP1A2). Разагилин начинают с дозы 1 мг один раз в день в качестве монотерапии у пациентов с ранней стадией ПД и с дозы 0,5–1,0 мг один раз в день в качестве дополнения к леводопе у пациентов с поздней стадией ПД. [80]
С начала 1980-х годов фетальные , свиные , каротидные или ретинальные ткани использовались для трансплантации клеток для пациентов с болезнью Паркинсона . [72] Хотя были первоначальные доказательства того, что трансплантация мезэнцефальных дофамин-продуцирующих клеток полезна, наиболее хорошо сконструированные исследования на сегодняшний день указывают на то, что трансплантация клеток не имеет никакого эффекта. [72] Еще одной значительной проблемой было избыточное высвобождение дофамина трансплантированной тканью, что приводило к дистониям . [81] Трансплантация стволовых клеток является основной целью недавних исследований: ими легко манипулировать, и при трансплантации в мозг грызунов и обезьян клетки выживают и улучшают поведенческие отклонения животных. [72] [82] Тем не менее, использование фетальных стволовых клеток является спорным . [72] Некоторые предполагают, что такие противоречия могут быть преодолены с помощью использования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток взрослых. [72]