Арестин

Семейство белков

Аррестины (сокращенно Arr ) представляют собой небольшое семейство белков, важных для регуляции передачи сигнала на рецепторах, связанных с G-белком . ^{[2] [3]} Аррестины были впервые обнаружены Германом Куном, Скоттом Холлом и Урсулой Вильден как часть консервативного двухэтапного механизма регуляции активности рецепторов, связанных с G-белком (GPCR) в системе зрительного родопсина ^{[4] . ]} и в β-адренергической системе Мартина Дж. Лозе и соавторов. ^{[5] [6]}

Функция

В ответ на стимул GPCR активируют гетеротримерные G-белки . Чтобы отключить эту реакцию или адаптироваться к постоянному стимулу, активные рецепторы необходимо десенсибилизировать. Первым шагом в десенсибилизации является фосфорилирование рецептора с помощью класса серин/треониновых киназ, называемых киназами рецепторов, связанных с G-белком (GRK). Фосфорилирование GRK специфически подготавливает активированный рецептор к связыванию аррестина. Связывание аррестина с рецептором блокирует дальнейшую передачу сигналов, опосредованную G-белком, и нацеливается на рецепторы для интернализации, а также перенаправляет передачу сигналов на альтернативные, независимые от G-белка пути, такие как передача сигналов β-аррестина. ^{[7] [8] [9] [10] [6]} Помимо GPCR, аррестины связываются с другими классами рецепторов клеточной поверхности и множеством других сигнальных белков. ^[11]

Подтипы

Млекопитающие экспрессируют четыре подтипа аррестина, и каждый подтип аррестина известен под несколькими псевдонимами. Систематическое название аррестина (1–4), а также наиболее широко используемые псевдонимы для каждого подтипа аррестина выделены жирным шрифтом ниже:

• Первоначально аррестин-1 был идентифицирован как S-антиген (SAG), вызывающий увеит (аутоиммунное заболевание глаз), затем независимо описан как белок массой 48 кДа, который связывает активируемый светом фосфорилированный родопсин, прежде чем стало ясно, что оба они являются одним и тем же. Позже он был переименован в зрительный аррестин, но когда был клонирован другой зрительный подтип, специфичный для колбочек, был придуман термин палочковидный аррестин. Это также оказалось неправильным термином: аррестин-1 экспрессируется на сопоставимых очень высоких уровнях как в палочковидных, так и в колбочковых фоторецепторных клетках .
• Аррестин-2 был первым клонированным невизуальным аррестином. Впервые он был назван β-аррестином просто из-за двух GPCR , доступных в то время в очищенной форме, родопсина и β ₂ -адренергического рецептора . Он отдал предпочтение последнему.
• Аррестин-3 . Второй клонированный невизуальный аррестин сначала был назван β-аррестином-2 (задним числом название β-аррестина было изменено на β-аррестин-1), хотя к тому времени было ясно, что невизуальные аррестины взаимодействуют с сотнями различных GPCR, а не только с β ₂ -адренергическим рецептором. Вскоре после этого были предложены систематические названия — аррестин-2 и аррестин-3 соответственно.
• Аррестин-4 был клонирован двумя группами и назван конусным аррестином по типу фоторецептора, который его экспрессирует, и Х-аррестином по названию хромосомы, в которой находится его ген. В базе данных HUGO его ген называется аррестин-3 .

Рыбы и другие позвоночные, по-видимому, имеют только три аррестина: до сих пор не было клонировано ни одного эквивалента аррестина-2, который является наиболее распространенным незрительным подтипом у млекопитающих. Протохордатный Ciona кишечный (морская асцидия) имеет только один ререстин, который у его подвижной личинки с высокоразвитыми глазами служит зрительным, а у слепой сидячей взрослой особи становится родовым незрительным. Консервативные положения нескольких интронов в его гене и в наших подтипах аррестина позволяют предположить, что все они произошли от этого предкового аррестина. ^[12] Низшие беспозвоночные, такие как круглые черви Caenorhabditis elegans , также имеют только один аррестин. У насекомых есть arr1 и arr2, первоначально названные «зрительными аррестинами», поскольку они экспрессируются в фоторецепторах, и один незрительный подтип (курц у дрозофилы ). Позже было обнаружено, что arr1 и arr2 играют важную роль в обонятельных нейронах и переименованы в «сенсорные». У грибов есть отдаленные родственники аррестина, участвующие в определении pH.

Распределение тканей

Один или несколько аррестинов экспрессируются практически в каждой эукариотической клетке. У млекопитающих аррестин-1 и аррестин-4 в основном локализованы в фоторецепторах, тогда как аррестин-2 и аррестин-3 распространены повсеместно. Нейроны имеют самый высокий уровень экспрессии обоих незрительных подтипов. В предшественниках нейронов оба экспрессируются на сопоставимых уровнях, тогда как в зрелых нейронах уровень аррестина-2 в 10-20 раз выше, чем аррестина-3.

Механизм

Аррестины блокируют связывание GPCR с G-белками двумя способами. Во-первых, связывание аррестина с цитоплазматической стороной рецептора закупоривает сайт связывания гетеротримерного G-белка, предотвращая его активацию (десенситизацию). ^[13] Во-вторых, аррестин связывает рецептор с элементами механизма интернализации, клатрином и адаптером клатрина AP2 , что способствует интернализации рецептора через покрытые ямки и последующему транспорту во внутренние компартменты, называемые эндосомами . Впоследствии рецептор может быть либо направлен в отделы деградации ( лизосомы ), либо возвращен обратно на плазматическую мембрану, где он может снова передать сигнал. В этом выборе играет роль сила взаимодействия аррестин-рецептор: более плотные комплексы имеют тенденцию увеличивать вероятность деградации рецептора (Класс B), тогда как более временные комплексы благоприятствуют рециркуляции (Класс А), хотя это «правило» далеко не абсолютно. ^[2] Совсем недавно были обнаружены прямые взаимодействия между G-белками семейства Gi/o и аррестином после нескольких рецепторов, независимо от канонического связывания G-белков . ^[14] Эти недавние открытия открывают механизм передачи сигналов GPCR, отличный от канонической активации G-белка и десенсибилизации β-аррестина, при котором GPCR вызывают образование сигнальных комплексов Gαi: β-аррестин.

Состав

Аррестины представляют собой удлиненные молекулы, в которых несколько внутримолекулярных взаимодействий поддерживают относительную ориентацию двух доменов. Нестимулированные клеточные аррестины локализуются в цитоплазме в базальной «неактивной» конформации. Активные фосфорилированные GPCR рекрутируют аррестин на плазматическую мембрану. Связывание рецептора вызывает глобальные конформационные изменения, которые включают перемещение двух доменов аррестина и высвобождение его С-концевого хвоста, который содержит сайты связывания клатрина и AP2. Повышенная доступность этих сайтов в рецептор-связанном аррестине нацеливает комплекс аррестин-рецептор на покрытую ямку. Аррестины также связывают микротрубочки (часть клеточного «скелета»), где они принимают еще одну конформацию, отличную как от свободной, так и от рецептор-связанной формы. Связанные с микротрубочками аррестины рекрутируют определенные белки в цитоскелет, что влияет на их активность и/или перенаправляет ее на белки, ассоциированные с микротрубочками.

Аррестины перемещаются между ядром клетки и цитоплазмой . Их ядерные функции до конца не изучены, но было показано, что все четыре подтипа аррестина млекопитающих удаляют из ядра некоторых своих партнеров, таких как протеинкиназа JNK3 или убиквитинлигаза Mdm2 . Аррестины также модифицируют экспрессию генов, усиливая транскрипцию определенных генов.

Рекомендации

1. PDB : 1CF1 ​; Хирш Дж.А., Шуберт С., Гуревич В.В., Сиглер П.Б. (апрель 1999 г.). «Кристаллическая структура 2.8 А зрительного арестина: модель регуляции арестина». Клетка . 97 (2): 257–69. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80735-7 . PMID  10219246. S2CID  17124300.
2. Мур, Калифорния, Милано СК, Бенович Дж. Л. (2007). «Регуляция торговли рецепторами с помощью ГРК и аррестинов». Ежегодный обзор физиологии . 69 : 451–82. doi :10.1146/annurev. Physiol.69.022405.154712. ПМИД  17037978.
3. Лефковиц Р.Дж., Шеной С.К. (апрель 2005 г.). «Передача сигналов рецепторов бета-аррестинами». Наука . 308 (5721): 512–7. Бибкод : 2005Sci...308..512L. дои : 10.1126/science.1109237. PMID  15845844. S2CID  26931077.
4. Уилден Ю, Холл SW, Кюн Х (март 1986 г.). «Активация фосфодиэстеразы фотовозбужденным родопсином подавляется, когда родопсин фосфорилируется и связывает внутренний белок массой 48 кДа наружных сегментов палочек». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (5): 1174–8. Бибкод : 1986PNAS...83.1174W. дои : 10.1073/pnas.83.5.1174 . ПМК 323037 . ПМИД  3006038. 
5. Лозе М.Дж., Бенович Дж.Л., Кодина Дж., Кэрон М.Г., Лефковиц Р.Дж. (июнь 1990 г.). «Бета-аррестин: белок, который регулирует функцию бета-адренергических рецепторов». Наука . 248 (4962): 1547–50. Бибкод : 1990Sci...248.1547L. дои : 10.1126/science.2163110. ПМИД  2163110.
6. Гуревич В.В., Гуревич Е.В. (июнь 2006 г.). «Структурные основы аррестин-опосредованной регуляции рецепторов, связанных с G-белком». Фармакология и терапия . 110 (3): 465–502. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.09.008. ПМЦ 2562282 . ПМИД  16460808. 
7. Смит Дж.С., Лефковиц Р.Дж., Раджагопал С. (январь 2018 г.). «Смещенная сигнализация: от простых переключателей до аллостерических микропроцессоров». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 17 (4): 243–260. дои : 10.1038/nrd.2017.229. ПМЦ 5936084 . ПМИД  29302067. 
8. Кэхилл Т.Дж., Томсен А.Р., Тарраш Дж.Т., Плуфф Б., Нгуен А.Х., Ян Ф. и др. (февраль 2017 г.). «Различные конформации комплексов GPCR-β-аррестин опосредуют десенсибилизацию, передачу сигналов и эндоцитоз». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (10): 2562–2567. Бибкод : 2017PNAS..114.2562C. дои : 10.1073/pnas.1701529114 . ПМЦ 5347553 . ПМИД  28223524. 
9. Кумари П., Шривастава А., Банерджи Р., Гош Э., Гупта П., Ранджан Р., Чен X, Гупта Б., Гупта С., Джайман Д., Шукла АК (ноябрь 2016 г.). «Функциональная компетентность частично задействованного комплекса GPCR-β-аррестин». Природные коммуникации . 7 : 13416. Бибкод : 2016NatCo...713416K. doi : 10.1038/ncomms13416. ПМК 5105198 . ПМИД  27827372. 
10. Кумари П., Шривастава А., Гош Э., Ранджан Р., Догра С., Ядав П.Н., Шукла АК (апрель 2017 г.). «Взаимодействие ядра с β-аррестином необязательно для индуцированного агонистом эндоцитоза рецептора вазопрессина и активации ERK». Молекулярная биология клетки . 28 (8): 1003–10. doi :10.1091/mbc.E16-12-0818. ПМК 5391177 . ПМИД  28228552. 
11. Гуревич В.В., Гуревич Е.В. (февраль 2004 г.). «Молекулярная акробатика активации аррестина». Тенденции в фармакологических науках . 25 (2): 105–11. дои : 10.1016/j.tips.2003.12.008. ПМИД  15102497.
12. Гуревич Е.В., Гуревич В.В. (2006). «Аррестины: повсеместные регуляторы клеточных сигнальных путей». Геномная биология . 7 (9): 236. doi : 10.1186/gb-2006-7-9-236 . ПМК 1794542 . ПМИД  17020596. 
13. Кан Ю, Чжоу XE, Гао X, Хэ Y, Лю В, Ищенко А и др. (июль 2015 г.). «Кристаллическая структура родопсина, связанного с арестином фемтосекундным рентгеновским лазером». Природа . 523 (7562): 561–7. Бибкод : 2015Natur.523..561K. дои : 10.1038/nature14656. ПМК 4521999 . ПМИД  26200343. 
14. Смит Дж.С., Пак TF и ​​др. (2021). «Неканонический каркас Gαi и β-аррестина рецепторами, связанными с G-белком». Наука . 371 (перед печатью): eaay1833. дои : 10.1126/science.aay1833. ПМЦ 8005335 . ПМИД  33479120. 
15. Хан М., Гуревич В.В., Вишнивецкий С.А., Сиглер П.Б., Шуберт С. (сентябрь 2001 г.). «Кристаллическая структура бета-аррестина при 1,9 А: возможный механизм связывания рецептора и мембранной транслокации». Состав . 9 (9): 869–80. дои : 10.1016/S0969-2126(01)00644-X . ПМИД  11566136.

Внешние ссылки

• Арестин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)