Фолликулярная атрезия относится к процессу, при котором фолликул не развивается, что препятствует его овуляции и высвобождению яйцеклетки. [1] Это нормальное, естественное прогрессирование, которое происходит по мере старения яичников млекопитающих . Примерно 1% фолликулов млекопитающих в яичниках подвергаются овуляции, а остальные 99% фолликулов подвергаются фолликулярной атрезии по мере прохождения фаз роста. Таким образом, фолликулярная атрезия — это процесс, который приводит к потере фолликулов и ооцитов, и любое нарушение или потеря функциональности этого процесса может привести ко многим другим состояниям. [2]
Яичники являются местом развития и разрушения фолликулов яичников , которые секретируют гормоны и ооциты. Ооциты представляют собой незрелые яйцеклетки и окружены гранулезными клетками , а также внутренними и внешними клетками теки . [3] Затем ооциты могут созревать внутри фолликула посредством мейоза. У людей с яичниками этот процесс происходит непрерывно, поскольку они рождаются с ограниченным числом фолликулов (от 500 000 до 1 000 000 фолликулов), и около 99% фолликулов подвергаются атрезии. [4] Только один фолликул будет достаточно зрелым, чтобы выпустить яйцеклетку и может быть оплодотворен. [5] Обычно каждый месяц созревает около 20 фолликулов, но овулирует только один фолликул; Фолликул, из которого вышел ооцит, становится желтым телом . Желтое тело — последняя стадия жизненного цикла фолликулов яичников. Он играет важную роль в секреции эстрогена и прогестерона для подготовки организма к зачатию. Если зачатие не происходит, оно выделяется и называется белым телом. [6] Было замечено, что этот механизм важен для регулирования и поддержания здоровой репродуктивной системы млекопитающих.
Фолликулярная атрезия возникает на всех стадиях развития фолликула, вплоть до полного истощения фолликулярного резерва. [7] Истощение фолликулярного резерва происходит в период менопаузы , которая обычно наступает в возрасте около 51 года у людей с яичниками. Резкое снижение уровня эстрогена и прогестерона, характерное для менопаузы , вызвано фолликулярной атрезией. Распад фолликулов не позволяет им выделять такие гормоны, как эстроген. Уровни прогестерона также снижаются во время менопаузы , поскольку без фолликулов не происходит развития желтого тела , которое является основным источником циркулирующего уровня прогестерона у человека. [8]
Атрезия представляет собой сложный, гормонально контролируемый процесс апоптоза , который преимущественно зависит от апоптоза гранулезных клеток. Фолликулярная атрезия подавляется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), который способствует развитию фолликулов. [9] Как только фолликул развился, он секретирует эстроген, который в больших количествах снижает секрецию ФСГ. [10] Апоптоз гранулезных клеток считается основным механизмом фолликулярной атрезии и связан с пятью лиганд-рецепторными системами, участвующими в гибели клеток: [3] [11] [12] [13] [14]
Апоптозу гранулезных клеток способствует фактор некроза опухоли-альфа (TNFα), хотя механизм, как это происходит, неясен. [16]
Fas-антиген, белок -рецептор клеточной поверхности , который экспрессируется на гранулезных клетках, опосредует сигналы, индуцирующие апоптоз, путем связывания лиганда Fas и, следовательно, играет важную роль в фолликулярной атрезии. [17] Отсутствие функциональной системы Fas-лиганд / Fas-рецептор связано с аномальным развитием фолликула и увеличением количества вторичных фолликулов в результате неспособности индуцировать апоптоз. [18]
Связанный с TNF лиганд, индуцирующий апоптоз ( TRAIL ), активирует каспазу 3 (CASP3), которая, в свою очередь, взаимодействует с каспазами 6, 7, 8, 9 и 10, индуцируя апоптоз в гранулезных клетках. [19]
Кроме того, два внутриклеточных белка-ингибитора, короткая форма клеточного FLICE -подобного ингибирующего белка (cFLIPS) и длинная форма (cFLIPL), которые сильно экспрессируются в гранулезных клетках, могут действовать как антиапоптотические факторы. [11]
Антимюллеров гормон (АМГ) был изучен как ключевой регулятор яичников человека, который подавляет фолликулярную атрезию. Было доказано, что АМГ снижает рост фолликулов, а его активация предполагает потенциальный патофизиологический путь при СПКЯ. [20] Использование косвенных компараторов для получения этой гипотезы и изучение различных групп пациентов, таких как люди с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), помогают поддержать гипотезу о том, что АМГ может быть ключевым регулятором в ингибировании фолликулярной атрезии. [20] [21]
Было высказано предположение, что повышенный уровень оксида азота у крыс может предотвратить атрезию фолликула яичника, тогда как пониженный уровень имеет противоположный эффект. [22]
При изучении молочных коров выявлены две формы фолликулярной атрезии: антральная и базальная.
Антральная фолликулярная атрезия характеризуется апоптозом гранулезных клеток в антральных слоях гранулезной мембраны, а иногда и в самом антральном отделе . При этом процессе можно наблюдать наличие пикнотических ядер в антральных слоях мембраны. [23] Апоптоз гарантирует, что фолликул будет уничтожен, не вызывая воспалительной реакции. [24] Антральная фолликулярная атрезия не вызывает повреждения базальных гранулезных клеток. Этот тип фолликулярной атрезии часто считают классической и наиболее часто наблюдаемой формой. У большинства видов это происходит на протяжении всего развития фолликула и обычно наблюдается в крупных фолликулах (диаметр> 5 мм). [24]
Базальная фолликулярная атрезия характеризуется разрушением гранулезных клеток в базальном слое гранулезной мембраны. Часто наблюдались макрофаги , проникающие в базальную пластинку при этом типе фолликулярной атрезии. Эти макрофаги фагоцитируют базальные гранулезные клетки. Также может наблюдаться повышенное отложение коллагена в тека-слое фолликула. [23] Базальная фолликулярная атрезия не вызывает повреждения антральных гранулезных клеток. Эта форма фолликулярной атрезии наблюдалась только в небольших фолликулах дойных коров (диаметром менее 5 мм) и не была зарегистрирована ни у каких других видов. [24]
Фолликулярная атрезия необходима млекопитающим для поддержания здоровой репродуктивной системы. В яичниках млекопитающих овулирует около 1% фолликулов, а оставшиеся фолликулы могут подвергнуться атрезии по мере прохождения фаз роста. [2] Однако нарушения регуляции распада и образования фолликулов могут привести к различным патологиям:
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) (также называемая преждевременной недостаточностью яичников ) — это потеря функции яичников в возрасте до 40 лет из-за фолликулярной дисфункции, такой как ускоренная фолликулярная атрезия. [25] ПНЯ может проявляться такими характеристиками и симптомами, как отсутствие менструации в течение как минимум 4 месяцев, а также повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке (более или равной 40 МЕ/л). [26] Причин ПНЯ может быть множество: от генетических нарушений до хирургического вмешательства, лучевой терапии и воздействия токсикантов окружающей среды. Ускоренная фолликулярная атрезия вследствие хромосомных и геномных дефектов составляет до половины всех случаев ПНЯ. Например, синдром ломкой Х-хромосомы , синдром Тернера и различные аутосомные заболевания, такие как галактоземия, связаны с недостаточностью фолликулов. Также было обнаружено, что курение усиливает фолликулярную атрезию и приводит к преждевременной недостаточности яичников. [27] Некоторые из краткосрочных эффектов ПНЯ — приливы, нерегулярное сердцебиение/ учащенное сердцебиение , ночная потливость, урогенитальные симптомы и головные боли; Некоторые из наиболее долгосрочных последствий ПНЯ — остеопороз , бесплодие, сердечно-сосудистые заболевания и возможная преждевременная смерть. [26]
Когда фолликул яичника не подвергается атрезии и не высвобождает яйцеклетку, он может вырасти с образованием кисты. [28] Это может быть связано с перепроизводством ФСГ или недостатком ЛГ. Большинство фолликулярных кист безвредны и рассасываются самостоятельно в течение нескольких месяцев. Однако в редких случаях киста достигает очень больших размеров (более 7 см), вызывает боль в животе или разрыв, и в этом случае могут потребоваться обезболивающие или неотложная операция. Если киста сохраняется дольше нескольких месяцев, врач может рекомендовать хирургическое удаление или тестирование, чтобы определить, является ли она раковой. Ультразвук — распространенный метод визуализации кисты для определения лечения.
Рак яичников широко распространен среди людей, у которых есть яичники, и приводит к множеству смертей в Соединенных Штатах. [29] Поскольку ФСГ ингибирует фолликулярную атрезию, перепроизводство ФСГ может привести к чрезмерному образованию фолликулов и повышенному риску рака яичников. [30]
Неспособность регулировать апоптоз гранулезных клеток и подвергаться фолликулярной атрезии из-за сверхэкспрессии определенных генов связана с развитием некоторых гормонально-зависимых видов рака (таких как опухоли гранулезных клеток ) и химиорезистентности на мышиных моделях. [31] [32]
Согласно теории гонадотропинов, истощение фолликулов, связанное с непрекращающейся фолликулярной атрезией, также рассматривается как потенциальная этиология рака яичников из-за повышения уровня гонадотропинов в сыворотке. Это приводит к воспалительной среде, которая способствует клеточному обновлению и развитию опухоли. [33]
Рак яичников характеризуется некоторыми генерализованными симптомами, такими как вздутие живота или опухоль в животе, боли в области таза , желудочно-кишечные симптомы (например, потеря аппетита, тошнота, запор и неожиданная потеря веса). [34] Многие люди, у которых диагностирован рак яичников, также сообщают о чувстве сильного насыщения при голодании, и многие из них испытывают ощущение неожиданного постоянного вздутия живота. [35]
Синдром поликистозных яичников, или СПКЯ, поражает 6–12% людей с яичниками репродуктивного возраста в США и является одной из частых причин женского бесплодия . [36] Механизм СПКЯ неизвестен, но он многофакторный. Было замечено, что определенные гены, связанные с выработкой стероидных и андрогенных гормонов, могут способствовать развитию заболевания у людей, факторы окружающей среды, такие как резистентность к инсулину и ожирение, а также передача генетики от родственников первой степени родства. [37]
Диагноз СПКЯ ставится на основании соответствия двум из трех клинических критериев, основанных на Роттердамских критериях: хроническая ановуляция (яйцеклетка не выходит из яичника во время менструального цикла), гиперандрогения (повышение уровня андрогенных гормонов, таких как тестостерон) и большая количество кист яичников. [37] Симптомы и характеристики СПКЯ включают нерегулярные или пропущенные менструации, избыток или истончение волос на теле, увеличение веса, прыщи.
СПКЯ коррелирует с другими метаболическими сопутствующими заболеваниями. Серьезную озабоченность вызывают ожирение и резистентность к инсулину. Это представляет большой интерес при оценке лечения и ведения СПКЯ. Другие факторы риска включают традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как дислипидемия и гипертония. [38]
Нефармакологическое лечение и лечение СПКЯ включают диетическое вмешательство. Хотя не существует какой-либо оптимальной или превосходной диеты, поскольку это заболевание очень индивидуально, было доказано, что диеты, способствующие снижению веса и резистентности к инсулину, улучшают репродуктивную функцию. [39] Примеры этих диет включают диету DASH (диетический подход к остановке гипертонии) и кетогенную диету. Однако важно проконсультироваться с врачом, прежде чем переходить на такую диету безопасно.
Фармакологическое лечение может быть рекомендовано тем, у кого есть сопутствующие заболевания, такие как ожирение, диабет 2 типа и т. д. Рекомендации предлагают возможные пероральные контрацептивы в сочетании с метформином (противодиабетическим препаратом) и/или антиандрогенными средствами. [40] Поскольку СПКЯ является очень индивидуальным заболеванием, лечение и цели каждого человека будут выглядеть по-разному.