Бозентан , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Tracleer , представляет собой двойной антагонист рецепторов эндотелина , используемый при лечении гипертензии легочной артерии (ЛАГ). [3] [4]
Бозентан выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (62,5 мг или 125 мг), или в виде диспергируемых таблеток для пероральной суспензии (32 мг). [3]
Бозентан используется для лечения людей с умеренной легочной артериальной гипертензией и для уменьшения количества пальцевых язв — открытых ран, особенно на кончиках пальцев и реже костяшек пальцев — у людей с системной склеродермией . [3] [2] [5]
Бозентан причиняет вред плоду, поэтому его нельзя принимать беременным женщинам, а женщинам нельзя забеременеть во время его приема (категория беременности X). Это может сделать гормональные контрацептивы неэффективными, поэтому необходимо использовать другие формы контроля над рождаемостью. [3] [2]
В США его могут получить только врачи, которые следуют утвержденной FDA стратегии оценки и снижения рисков (REMS) в отношении рисков для плода и риска повреждения печени. Перед назначением препарата врач должен задокументировать отрицательный результат теста на беременность у женщин, проконсультировать по вопросам контрацепции и регулярно проводить тесты на беременность. [6]
Поскольку существует высокий риск поражения печени бозентаном , план REMS FDA также требует предварительного тестирования на повышенные трансаминазы и регулярного тестирования во время приема препарата. [6] Бозентан также противопоказан пациентам, принимающим глибурид , из-за повышенного риска повышения активности печеночных ферментов и повреждения печени при совместном приеме этих двух препаратов. [3]
Использование бозентана с циклоспорином противопоказано, поскольку было показано, что циклоспорин А заметно увеличивает концентрацию бозентана в сыворотке крови. [3]
Помимо риска возникновения врожденных дефектов и поражения печени, бозентан имеет высокий риск возникновения отеков , легочных веноокклюзионных заболеваний , снижения количества сперматозоидов, а также снижения гемоглобина и гематокрита . [3] [2]
Очень распространенные побочные эффекты (встречающиеся более чем у 10% людей) включают головную боль, повышение уровня трансаминаз и отеки. Общие побочные эффекты (от 1% до 10% людей) включают анемию, снижение гемоглобина, реакции гиперчувствительности, воспаление кожи, зуд, сыпь, покраснение кожи, приливы, обмороки, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление, заложенность носа, желудочно-пищеводный рефлюкс . болезни и диарея. [3] [2]
Бозентан может сделать гормональные контрацептивы неэффективными, поэтому необходимо использовать другие формы контроля над рождаемостью. [3] [2]
Бозентан является конкурентным антагонистом эндотелина -1 на рецепторах эндотелина-А (ЕТ-А) и эндотелина-В (ЕТ-В). В нормальных условиях связывание эндотелина-1 с рецепторами ET-A вызывает сужение легочных кровеносных сосудов . [7] И наоборот, связывание эндотелина-1 с рецепторами ET-B было связано как с вазодилатацией, так и с вазоконстрикцией гладких мышц сосудов, в зависимости от подтипа ET-B (ET-B1 или ET-B2) и ткани. [8] Бозентан блокирует рецепторы как ET-A, так и ET-B, но считается, что он оказывает больший эффект на рецепторы ET-A, вызывая общее снижение сопротивления легочных сосудов. [3]
После перорального приема максимальные концентрации бозентана в плазме достигаются в течение 3–5 часов, а конечный период полувыведения (t 1/2 ) составляет около 5 часов у здоровых взрослых добровольцев. Экспозиция бозентана после внутривенного и перорального введения примерно в 2 раза выше у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией, чем у здоровых взрослых субъектов. [9]
Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых людей составляет около 50%. [10] Пиковая концентрация бозентана в плазме при применении диспергируемых таблеток для пероральной суспензии в среднем на 14% меньше по сравнению с пиковой концентрацией при приеме пероральных таблеток. [3]
Бозентан является субстратом CYP3A4 и CYP2C9 . CYP2C19 также может играть роль в его метаболизме. [3] Он также является субстратом полипептидов, переносящих органические анионы ( OATP ) - OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1. [11] [12]
Выведение бозентана осуществляется преимущественно печенью с минимальным участием почек и кала. [13]
Использование бозентана с циклоспорином противопоказано, поскольку было показано, что циклоспорин А заметно увеличивает концентрацию бозентана в сыворотке крови. [3]
Бозентан изучался при сердечной недостаточности в исследовании под названием REACH-1, которое было прекращено в начале 1997 года из-за токсичности изучаемой дозы. [14]
Он был одобрен для лечения легочной гипертензии в США в ноябре 2001 г. [3] [15] и в Европейском Союзе в мае 2002 г. [2] [4]
К 2013 году мировые продажи бозентана составили 1,57 миллиарда долларов. Срок действия патентов на бозентан начал истекать в 2015 году. [16]