stringtranslate.com

Бозентан

Бозентан , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Tracleer , представляет собой двойной антагонист рецепторов эндотелина , используемый при лечении гипертензии легочной артерии (ЛАГ). [3] [4]

Бозентан выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (62,5 мг или 125 мг), или в виде диспергируемых таблеток для пероральной суспензии (32 мг). [3]

Медицинское использование

Бозентан используется для лечения людей с умеренной легочной артериальной гипертензией и для уменьшения количества пальцевых язв — открытых ран, особенно на кончиках пальцев и реже костяшек пальцев — у людей с системной склеродермией . [3] [2] [5]

Беременность

Бозентан причиняет вред плоду, поэтому его нельзя принимать беременным женщинам, а женщинам нельзя забеременеть во время его приема (категория беременности X). Это может сделать гормональные контрацептивы неэффективными, поэтому необходимо использовать другие формы контроля над рождаемостью. [3] [2]

В США его могут получить только врачи, которые следуют утвержденной FDA стратегии оценки и снижения рисков (REMS) в отношении рисков для плода и риска повреждения печени. Перед назначением препарата врач должен задокументировать отрицательный результат теста на беременность у женщин, проконсультировать по вопросам контрацепции и регулярно проводить тесты на беременность. [6]

Противопоказания

Поскольку существует высокий риск поражения печени бозентаном , план REMS FDA также требует предварительного тестирования на повышенные трансаминазы и регулярного тестирования во время приема препарата. [6] Бозентан также противопоказан пациентам, принимающим глибурид , из-за повышенного риска повышения активности печеночных ферментов и повреждения печени при совместном приеме этих двух препаратов. [3]

Использование бозентана с циклоспорином противопоказано, поскольку было показано, что циклоспорин А заметно увеличивает концентрацию бозентана в сыворотке крови. [3]

Побочные эффекты

Помимо риска возникновения врожденных дефектов и поражения печени, бозентан имеет высокий риск возникновения отеков , легочных веноокклюзионных заболеваний , снижения количества сперматозоидов, а также снижения гемоглобина и гематокрита . [3] [2]

Очень распространенные побочные эффекты (встречающиеся более чем у 10% людей) включают головную боль, повышение уровня трансаминаз и отеки. Общие побочные эффекты (от 1% до 10% людей) включают анемию, снижение гемоглобина, реакции гиперчувствительности, воспаление кожи, зуд, сыпь, покраснение кожи, приливы, обмороки, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление, заложенность носа, желудочно-пищеводный рефлюкс . болезни и диарея. [3] [2]

Взаимодействие с лекарственными средствами

Бозентан может сделать гормональные контрацептивы неэффективными, поэтому необходимо использовать другие формы контроля над рождаемостью. [3] [2]

Механизм действия

Бозентан является конкурентным антагонистом эндотелина -1 на рецепторах эндотелина-А (ЕТ-А) и эндотелина-В (ЕТ-В). В нормальных условиях связывание эндотелина-1 с рецепторами ET-A вызывает сужение легочных кровеносных сосудов . [7] И наоборот, связывание эндотелина-1 с рецепторами ET-B было связано как с вазодилатацией, так и с вазоконстрикцией гладких мышц сосудов, в зависимости от подтипа ET-B (ET-B1 или ET-B2) и ткани. [8] Бозентан блокирует рецепторы как ET-A, так и ET-B, но считается, что он оказывает больший эффект на рецепторы ET-A, вызывая общее снижение сопротивления легочных сосудов. [3]

Фармакокинетика

После перорального приема максимальные концентрации бозентана в плазме достигаются в течение 3–5 часов, а конечный период полувыведения (t 1/2 ) составляет около 5 часов у здоровых взрослых добровольцев. Экспозиция бозентана после внутривенного и перорального введения примерно в 2 раза выше у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией, чем у здоровых взрослых субъектов. [9]

Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых людей составляет около 50%. [10] Пиковая концентрация бозентана в плазме при применении диспергируемых таблеток для пероральной суспензии в среднем на 14% меньше по сравнению с пиковой концентрацией при приеме пероральных таблеток. [3]

Бозентан является субстратом CYP3A4 и CYP2C9 . CYP2C19 также может играть роль в его метаболизме. [3] Он также является субстратом полипептидов, переносящих органические анионы ( OATP ) - OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1. [11] [12]

Выведение бозентана осуществляется преимущественно печенью с минимальным участием почек и кала. [13]

Использование бозентана с циклоспорином противопоказано, поскольку было показано, что циклоспорин А заметно увеличивает концентрацию бозентана в сыворотке крови. [3]

История

Бозентан изучался при сердечной недостаточности в исследовании под названием REACH-1, которое было прекращено в начале 1997 года из-за токсичности изучаемой дозы. [14]

Он был одобрен для лечения легочной гипертензии в США в ноябре 2001 г. [3] [15] и в Европейском Союзе в мае 2002 г. [2] [4]

Общество и культура

Экономика

К 2013 году мировые продажи бозентана составили 1,57 миллиарда долларов. Срок действия патентов на бозентан начал истекать в 2015 году. [16]

Рекомендации

  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ abcdefg «Траклер (бозентан) 62,5 мг и 125 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой» . Справочник электронных лекарств Великобритании. Май 2017. Архивировано из оригинала 27 июля 2020 года . Проверено 6 августа 2017 г.
  3. ^ abcdefghijklmno «Таклир-бозентан, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, Траклир-бозентан, растворимая таблетка». ДейлиМед . 15 июня 2020 г. Проверено 15 октября 2020 г.
  4. ^ abc "Траклир ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 16 октября 2020 г.
  5. ^ Авраам С., Стин В. (2015). «Оптимальное лечение пальцевых язв при системной склеродермии». Терапия и управление клиническими рисками . 11 : 939–47. дои : 10.2147/TCRM.S82561 . ПМЦ 4474386 . ПМИД  26109864. 
  6. ^ ab «Утвержденные стратегии оценки и снижения рисков (REMS)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 6 августа 2017 г.
  7. ^ Гиверц М.М., Колуччи В.С., ЛеДжемтель Т.Х., Готлиб С.С., Заяц Дж.М., Славски М.Т. и др. (июнь 2000 г.). «Острая блокада рецептора эндотелина А вызывает селективную легочную вазодилатацию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью». Тираж . 101 (25): 2922–7. дои : 10.1161/01.CIR.101.25.2922 . ПМИД  10869264.
  8. ^ Хининен М.М., Халил Р.А. (январь 2006 г.). «Система сосудистого эндотелина при гипертонии - недавние патенты и открытия». Недавние патенты на открытие сердечно-сосудистых препаратов . 1 (1): 95–108. дои : 10.2174/157489006775244263. ПМЦ 1351106 . ПМИД  17200683. 
  9. ^ "Информационные буклеты для пациентов"
  10. ^ Вебер С., Шмитт Р., Бирнбёк Х., Хопфгартнер Г., ван Марле С.П., Петерс П.А. и др. (август 1996 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика антагониста рецепторов эндотелина бозентана у здоровых людей». Клиническая фармакология и терапия . 60 (2): 124–37. дои : 10.1016/S0009-9236(96)90127-7. PMID  8823230. S2CID  3039181.
  11. ^ Джонс Х.М., Бартон Х.А., Лай Ю., Би Я.А., Кимото Э., Кемпшолл С. и др. (май 2012 г.). «Механистическое фармакокинетическое моделирование для прогнозирования предрасположенности, опосредованной транспортером, у людей на основе данных сэндвич-культуры гепатоцитов человека». Метаболизм и распределение лекарств . 40 (5): 1007–17. дои : 10.1124/dmd.111.042994. PMID  22344703. S2CID  15463540.
  12. ^ Трейбер А., Шнайтер Р., Хойслер С., Штигер Б. (август 2007 г.). «Бозентан является субстратом человеческих OATP1B1 и OATP1B3: ингибирование захвата печенью как общий механизм его взаимодействия с циклоспорином А, рифампицином и силденафилом». Метаболизм и распределение лекарств . 35 (8): 1400–7. дои : 10.1124/dmd.106.013615. PMID  17496208. S2CID  2625368.
  13. ^ Вебер С., Гассер Р., Хопфгартнер Г. (июль 1999 г.). «Абсорбция, выведение и метаболизм антагониста рецепторов эндотелина бозентана у здоровых мужчин». Метаболизм и распределение лекарств . 27 (7): 810–5. ПМИД  10383925.
  14. ^ Пакер М., МакМюррей Дж., Мэсси Б.М., Каспи А., Чарлон В., Коэн-Солал А. и др. (февраль 2005 г.). «Клинические эффекты антагонизма рецепторов эндотелина бозентаном у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью: результаты пилотного исследования». Журнал сердечной недостаточности . 11 (1): 12–20. doi :10.1016/j.cardfail.2004.05.006. ПМИД  15704058.
  15. ^ «Пакет одобрения лекарств: Траклир (Бозентан) NDA № 21-290» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 20 ноября 2001 года . Проверено 16 октября 2020 г.
  16. ^ Гельфанд С (2015). «10 крупнейших патентных потерь 2015 года: Tracleer». ФиерсФарма .