stringtranslate.com

Мозговой натрийуретический пептид 32

Мозговой натрийуретический пептид ( BNP ), также известный как натрийуретический пептид B-типа , представляет собой гормон, секретируемый кардиомиоцитами в желудочках сердца в ответ на растяжение, вызванное увеличением объема крови в желудочках. [5] BNP является одним из трех натрийуретических пептидов, в дополнение к предсердному натрийуретическому пептиду ( ANP ) и натрийуретическому пептиду C-типа ( CNP ). [6] BNP был впервые обнаружен в ткани мозга свиньи в 1988 году, что привело к его первоначальному названию «мозговой натрийуретический пептид», хотя последующие исследования показали, что BNP в основном вырабатывается и секретируется желудочковым миокардом (сердечной мышцей) в ответ на увеличение объема крови в желудочках и растяжение. Чтобы отразить его истинный источник, BNP теперь часто называют «натрийуретическим пептидом B-типа», сохраняя ту же аббревиатуру. [7]

32-аминокислотный полипептид BNP-32 секретируется прикрепленным к 76-аминокислотному N-концевому фрагменту в прогормоне, называемом NT-proBNP (BNPT), который биологически неактивен. После высвобождения BNP связывается с рецептором предсердного натрийуретического фактора NPRA и активирует его , и в меньшей степени NPRB , аналогично предсердному натрийуретическому пептиду (ANP), но с аффинностью в 10 раз ниже. Биологический период полураспада BNP, однако, в два раза длиннее, чем у ANP, а у NT-proBNP еще длиннее, что делает эти пептиды лучшими мишенями, чем ANP, для диагностического анализа крови.

Физиологические действия BNP аналогичны действиям ANP и включают снижение системного сосудистого сопротивления и центрального венозного давления , а также увеличение натрийуреза . Чистый эффект этих пептидов заключается в снижении артериального давления из-за снижения системного сосудистого сопротивления и, таким образом, постнагрузки. Кроме того, действия как BNP, так и ANP приводят к снижению сердечного выброса из-за общего снижения центрального венозного давления и преднагрузки в результате уменьшения объема крови, которое следует за натрийурезисом и диурезом. [8]

Биосинтез

BNP синтезируется как 134-аминокислотный препрогормон (preproBNP), кодируемый человеческим геном NPPB. Удаление 26-остаткового N-концевого сигнального пептида генерирует прогормон, proBNP, который хранится внутриклеточно как O-связанный гликопротеин ; proBNP впоследствии расщепляется между аргинином-102 и серином-103 специфической конвертазой (вероятно, фурином или корином ) на NT-proBNP и биологически активный 32-аминокислотный полипептид BNP-32, которые секретируются в кровь в эквимолярных количествах. [9] [10] Расщепление в других местах производит более короткие пептиды BNP с неизвестной биологической активностью. [11] Процессинг proBNP может регулироваться O-гликозилированием остатков вблизи участков расщепления. [12] Синтез BNP в кардиомиоцитах стимулируется провоспалительными клеточными факторами, такими как интерлейкин-1β, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-α. [13]

Физиологические эффекты

Почечный

Надпочечники

Сосудистый

Расслабляет гладкие мышцы сосудов в артериолах и венулах путем:

Способствует ремоделированию спиральной артерии матки, что важно для профилактики гипертонии, вызванной беременностью. [16]

Сердечный

Жировая ткань

Измерение

BNP и NT-proBNP измеряются с помощью иммуноанализа . [18]

Интерпретация BNP

Предоперационный BNP может быть предиктором риска острого сердечного события во время сосудистой хирургии. Пороговое значение 100 пг/мл имеет чувствительность приблизительно 100%, отрицательную прогностическую ценность приблизительно 100%, специфичность 90% и положительную прогностическую ценность 78% согласно данным из Соединенного Королевства . [23]

BNP выводится путем связывания с рецепторами натрийуретических пептидов (NPR) и нейтральной эндопептидазой (NEP). Менее 5% BNP выводится почками. NT-proBNP — это неактивная молекула, образующаяся в результате расщепления прогормона Pro-BNP, и ее выведение зависит исключительно от почек. Ахиллесовой пятой молекулы NT-proBNP является перекрытие заболеваний почек у пациентов с сердечной недостаточностью. [24] [25]

Некоторые лаборатории выдают данные в единицах нг на литр (нг/л), что эквивалентно пг/мл.

Существует диагностическая «серая зона», часто определяемая как диапазон от 100 до 500 пг/мл, для которой тест считается неокончательным, но, в целом, уровни выше 500 пг/мл считаются показателем сердечной недостаточности. Эта так называемая серая зона рассматривалась в нескольких исследованиях, и использование клинической истории или других доступных простых инструментов может помочь в постановке диагноза. [26] [27]

BNP был предложен в качестве предиктора различных медицинских состояний , включая сердечно-сосудистую смертность у диабетиков [28] и сердечную недостаточность у онкологических больных. [29] [30]

Было обнаружено, что BNP играет важную роль в прогнозировании пациентов, перенесших операцию на сердце [31], а также в отделении неотложной помощи. [32] Было показано, что сочетание BNP с другими инструментами, такими как импедансная кардиография (ICG), может улучшить раннюю диагностику сердечной недостаточности и усовершенствовать стратегии профилактики. [33] [34] Полезность BNP также изучалась в различных условиях, таких как преэклампсия , интенсивная терапия , шок и терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD). [35] [36] [37]

Влияние расы и пола на ценность BNP и его полезность в этом контексте были тщательно изучены. [38] [39]

Тест BNP используется в качестве вспомогательного средства при диагностике и оценке тяжести сердечной недостаточности. Недавний метаанализ, касающийся эффектов тестирования BNP на клинические исходы у пациентов, поступивших в отделение неотложной помощи с острой одышкой, показал, что тестирование BNP привело к снижению частоты госпитализаций и средней продолжительности пребывания в стационаре, хотя ни один из этих показателей не был статистически значимым. Влияние на смертность от всех причин в больнице было неубедительным. [41] Тест BNP также используется для стратификации риска у пациентов с острыми коронарными синдромами. [42] [43]

При интерпретации повышенного уровня BNP значения могут быть повышены из-за факторов, отличных от сердечной недостаточности. Более низкие уровни часто наблюдаются у пациентов с ожирением. [44] Более высокие уровни наблюдаются у пациентов с заболеванием почек при отсутствии сердечной недостаточности.

Терапевтическое применение

Рекомбинантный BNP, несиритид , был предложен в качестве лечения декомпенсированной сердечной недостаточности. Однако клиническое исследование не показало пользу несиритида у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью . [45] Блокада неприлизина , протеазы, которая, как известно, разрушает членов семейства натрийуретических пептидов, также была предложена в качестве возможного лечения сердечной недостаточности. Было показано, что двойной прием ингибиторов неприлизина и блокаторов рецепторов ангиотензина имеет преимущества перед ингибиторами АПФ , текущей терапией первой линии, в различных условиях. [46] [47]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000120937 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029019 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Potter LR, Yoder AR, Flora DR, Antos LK, Dickey DM (2009). Натрийуретические пептиды: их структуры, рецепторы, физиологические функции и терапевтические применения . Справочник по экспериментальной фармакологии. Т. 191. С. 341–66. doi :10.1007/978-3-540-68964-5_15. ISBN 978-3-540-68960-7. PMC  4855512 . PMID  19089336.
  6. ^ Potter LR, Yoder AR, Flora DR, Antos LK, Dickey DM (2009). «Натрийуретические пептиды: их структуры, рецепторы, физиологические функции и терапевтическое применение». CGMP: генераторы, эффекторы и терапевтическое применение . Справочник экспериментальной фармакологии. Том 191. стр. 341–366. doi :10.1007/978-3-540-68964-5_15. ISBN 978-3-540-68960-7. ISSN  0171-2004. PMC  4855512 . PMID  19089336.
  7. ^ Поттер Л.Р. (2009). «Натрийуретические пептиды: их структуры, рецепторы, физиологические функции и терапевтическое применение». Handb Exp Pharmacol (191): 341–66.
  8. ^ "CV Pharmacology - Natriuretic Peptides". cvpharmacology.com . Архивировано из оригинала 21 октября 2017 г. . Получено 29 апреля 2018 г. .
  9. ^ Ichiki T, Burnett JC (2010-07-20). «Новый сигнал от натрийуретического пептида B-типа при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: что это значит для натрийуретического пептида B-типа и инновационной диагностики?». Circulation . 122 (3): 229–232. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.110.966358. ISSN  1524-4539. PMC 3835654 . PMID  20606114. 
  10. ^ Schellenberger U, O'Rear J, Guzzetta A, Jue RA, Protter AA, Pollitt NS (июль 2006 г.). «Предшественник натрийуретического пептида B-типа — это O-связанный гликопротеин». Архивы биохимии и биофизики . 451 (2): 160–6. doi :10.1016/j.abb.2006.03.028. PMID  16750161.
  11. ^ Niederkofler EE, Kiernan UA, O'Rear J, Menon S, Saghir S, Protter AA и др. (Ноябрь 2008 г.). «Обнаружение эндогенного натрийуретического пептида B-типа при очень низких концентрациях у пациентов с сердечной недостаточностью». Circulation: Heart Failure . 1 (4): 258–64. doi : 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.108.790774 . PMID  19808300.
  12. ^ Семенов АГ, Постников АБ, Тамм НН, Сеферян КР, Карпова НС, Блощицына МН и др. (март 2009). «Процессинг про-мозгового натрийуретического пептида подавляется О-гликозилированием в области, близкой к сайту расщепления». Клиническая химия . 55 (3): 489–98. doi : 10.1373/clinchem.2008.113373 . PMID  19168558.
  13. ^ Fu S, Ping P, Wang F, Luo L (декабрь 2018 г.). «Синтез, секреция, функция, метаболизм и применение натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности». Журнал биологической инженерии . 12 (1): 2. doi : 10.1186/s13036-017-0093-0 . PMC 5766980. PMID  29344085 . 
  14. ^ Kiberd BA, Larson TS, Robertson CR, Jamison RL (июнь 1987 г.). «Влияние предсердного натрийуретического пептида на кровоток в vasa recta у крыс». The American Journal of Physiology . 252 (6 Pt 2): F1112-7. doi :10.1152/ajprenal.1987.252.6.F1112. PMID  2954471.
  15. ^ Reeves WB, Andreoli TE (2008). "Глава 31 – Транспорт хлорида натрия в петле Генле, дистальном извитом канальце и собирательном протоке". В Giebisch GH, Alpern RA, Herbert SC, Seldin DW (ред.). Seldin and Giebisch's the kidney: physiology and pathophysiology . Amsterdam: Elsevier/Academic Press. стр. 849–887. doi :10.1016/B978-012088488-9.50034-6. ISBN 978-0-12-088488-9.
  16. ^ Cui Y, Wang W, Dong N, Lou J, Srinivasan DK, Cheng W и др. (март 2012 г.). «Роль корина в инвазии трофобласта и ремоделировании спиральной артерии матки при беременности». Nature . 484 (7393): 246–50. Bibcode :2012Natur.484..246C. doi :10.1038/nature10897. PMC 3578422 . PMID  22437503. 
  17. ^ Tamura N, Ogawa Y, Chusho H, Nakamura K, Nakao K, Suda M и др. (апрель 2000 г.). «Фиброз сердца у мышей с отсутствием мозгового натрийуретического пептида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (8): 4239–44. Bibcode : 2000PNAS...97.4239T. doi : 10.1073/pnas.070371497 . PMC 18212. PMID  10737768 . 
  18. ^ Clerico A, Zaninotto M, Prontera C, Giovannini S, Ndreu R, Franzini M и др. (декабрь 2012 г.). «Современное состояние иммуноанализов BNP и NT-proBNP: исследование CardioOrmoCheck». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 414 : 112–9. doi : 10.1016/j.cca.2012.07.017. hdl : 11382/365432 . PMID  22910582.
  19. ^ Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P и др. (Июль 2002 г.). «Быстрое измерение натрийуретического пептида B-типа при неотложной диагностике сердечной недостаточности». The New England Journal of Medicine . 347 (3): 161–7. doi : 10.1056/NEJMoa020233 . PMID  12124404.
  20. ^ Bhalla V, Willis S, Maisel AS (2004). «Натрийуретический пептид типа B: уровень и препарат — партнеры в диагностике застойной сердечной недостаточности». Congestive Heart Failure . 10 (1 Suppl 1): 3–27. doi : 10.1111/j.1527-5299.2004.03310.x . PMID  14872150.
  21. ^ Hadziselimovic E, Greve AM, Sajadieh A, Olsen MH, Kesäniemi YA, Nienaber CA и др. (2022-04-01). «Связь ежегодных измерений N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида с клиническими событиями у пациентов с бессимптомным нетяжелым аортальным стенозом: дополнительное исследование исследования SEAS». JAMA Cardiology . 7 (4): 435–444. doi :10.1001/jamacardio.2021.5916. ISSN  2380-6583. PMC 8851368 . PMID  35171199. 
  22. ^ Атиша Д., Бхалла МА., Моррисон Л.К., Фелисио Л., Клоптон П., Гардетто Н. и др. (сентябрь 2004 г.). «Проспективное исследование в поисках оптимального уровня B-натрийуретического пептида для скрининга пациентов на сердечную дисфункцию». American Heart Journal . 148 (3): 518–23. doi :10.1016/j.ahj.2004.03.014. PMID  15389242.
  23. ^ Berry C, Kingsmore D, Gibson S, Hole D, Morton JJ, Byrne D и др. (март 2006 г.). «Прогностическое значение натрийуретического пептида мозга в плазме для сердечного исхода после сосудистой хирургии». Heart . 92 (3): 401–2. doi :10.1136/hrt.2005.060988. PMC 1860808 . PMID  16501204. 
  24. ^ Austin WJ, Bhalla V, Hernandez-Arce I, Isakson SR, Beede J, Clopton P, et al. (октябрь 2006 г.). «Корреляция и прогностическая полезность натрийуретического пептида B-типа и его аминоконцевого фрагмента у пациентов с хронической болезнью почек». American Journal of Clinical Pathology . 126 (4): 506–12. doi : 10.1309/M7AAXA0J1THMNCDF . PMID  16938661.
  25. ^ Daniels LB, Clopton P, Bhalla V, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, et al. (Май 2006). «Как ожирение влияет на точки отсечения натрийуретического пептида типа B при диагностике острой сердечной недостаточности. Результаты многонационального исследования Breathing Not Properly». American Heart Journal . 151 (5): 999–1005. doi :10.1016/j.ahj.2005.10.011. PMID  16644321.
  26. ^ Strunk A, Bhalla V, Clopton P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE и др. (январь 2006 г.). «Влияние истории застойной сердечной недостаточности на полезность натрийуретического пептида типа B при неотложной диагностике сердечной недостаточности: результаты многонационального исследования Breathing Not Properly». The American Journal of Medicine . 119 (1): 69.e1–11. doi : 10.1016/j.amjmed.2005.04.029 . PMID  16431187.
  27. ^ Brenden CK, Hollander JE, Guss D, McCullough PA, Nowak R, Green G и др. (май 2006 г.). «Уровни BNP в серой зоне у пациентов с сердечной недостаточностью в отделении неотложной помощи: результаты многоцентрового исследования Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT)». American Heart Journal . 151 (5): 1006–11. doi :10.1016/j.ahj.2005.10.017. PMID  16644322.
  28. ^ Bhalla MA, Chiang A, Epshteyn VA, Kazanegra R, Bhalla V, Clopton P, et al. (сентябрь 2004 г.). «Прогностическая роль уровней натрийуретического пептида B-типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа». Журнал Американского колледжа кардиологии . 44 (5): 1047–52. doi : 10.1016/j.jacc.2004.05.071 . PMID  15337217.
  29. ^ Палумбо И, Палумбо Б, Фраволино М и др. (2016). «Мозговой натрийуретический пептид как сердечный маркер транзиторного повреждения, связанного с радиотерапией, у пациентов с раком левой молочной железы: перспективное исследование». The Breast . 25 : 45–50. doi :10.1016/j.breast.2015.10.004. PMID  26547836.
  30. ^ Бандо С., Соэки Т., Мацуура Т. и др. (2017). «Уровни натрийуретического пептида мозга в плазме повышены у пациентов с раком». PLOS ONE . 12 (6): e0178607. Bibcode : 2017PLoSO..1278607B. doi : 10.1371/journal.pone.0178607 . PMC 5453551. PMID  28570595 . 
  31. ^ Hutfless R, Kazanegra R, Madani M, Bhalla MA, Tulua-Tata A, Chen A и др. (май 2004 г.). «Польза натрийуретического пептида типа B в прогнозировании послеоперационных осложнений и результатов у пациентов, перенесших операцию на сердце». Журнал Американского колледжа кардиологии . 43 (10): 1873–9. doi : 10.1016/j.jacc.2003.12.048 . PMID  15145114.
  32. ^ Maisel A, Hollander JE, Guss D, McCullough P, Nowak R, Green G и др. (сентябрь 2004 г.). «Основные результаты амбулаторного исследования отделения неотложной помощи при сердечной недостаточности (REDHOT). Многоцентровое исследование уровней натрийуретического пептида типа B, принятия решений в отделении неотложной помощи и результатов у пациентов с одышкой». Журнал Американского колледжа кардиологии . 44 (6): 1328–33. doi : 10.1016/j.jacc.2004.06.015 . PMID  15364340.
  33. ^ Bhalla V, Isakson S, Bhalla MA, Lin JP, Clopton P, Gardetto N и др. (февраль 2005 г.). «Диагностическая способность натрийуретического пептида типа B и импедансной кардиографии: тестирование для выявления дисфункции левого желудочка у пациентов с гипертонией». American Journal of Hypertension . 18 (2 Pt 2): 73S–81S. doi : 10.1016/j.amjhyper.2004.11.044 . PMID  15752936.
  34. ^ Кастелланос Л.Р., Бхалла В., Исаксон С., Дэниелс Л.Б., Бхалла МА., Лин Дж.П. и др. (февраль 2009 г.). «Натрийуретический пептид типа В и импедансная кардиография во время рутинной эхокардиографии предсказывают последующие события сердечной недостаточности». Журнал сердечной недостаточности . 15 (1): 41–7. doi :10.1016/j.cardfail.2008.09.003. PMID  19181293.
  35. ^ Resnik JL, Hong C, Resnik R, Kazanegra R, Beede J, Bhalla V и др. (август 2005 г.). «Оценка уровней натрийуретического пептида B-типа (BNP) у нормальных и преэклампсических женщин». Американский журнал акушерства и гинекологии . 193 (2): 450–4. doi :10.1016/j.ajog.2004.12.006. PMID  16098869.
  36. ^ Bhalla V, Bhalla MA, Maisel AS (август 2004 г.). «Эволюция натрийуретического пептида типа B при оценке шока в отделении интенсивной терапии». Critical Care Medicine . 32 (8): 1787–9. doi :10.1097/01.CCM.0000135748.75590.54. PMID  15286561.
  37. ^ Sheen V, Bhalla V, Tulua-Tata A, Bhalla MA, Weiss D, Chiu A и др. (февраль 2007 г.). «Использование натрийуретического пептида типа B для оценки состояния объема у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности». American Heart Journal . 153 (2): 244.e1–5. doi :10.1016/j.ahj.2006.10.041. PMID  17239684.
  38. ^ Maisel AS, Clopton P, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE и др. (июнь 2004 г.). «Влияние возраста, расы и пола на способность натрийуретического пептида типа B помогать в экстренной диагностике сердечной недостаточности: результаты многонационального исследования Breathing Not Properly (BNP)». American Heart Journal . 147 (6): 1078–84. doi :10.1016/j.ahj.2004.01.013. PMID  15199359.
  39. ^ Daniels LB, Bhalla V, Clopton P, Hollander JE, Guss D, McCullough PA и др. (май 2006 г.). «Уровни натрийуретического пептида B-типа (BNP) и этнические различия в воспринимаемой тяжести сердечной недостаточности: результаты многоцентрового исследования Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT) уровней BNP и принятия решений в отделении неотложной помощи у пациентов с одышкой». Journal of Cardiac Failure . 12 (4): 281–5. doi :10.1016/j.cardfail.2006.01.008. PMID  16679261.
  40. ^ "N-terminal-pro-BNP". РУКОВОДСТВО ПО ЛАБОРАТОРНЫМ УСЛУГАМ . Университет Айовы (UIHC), Кафедра патологии. 28 мая 2020 г. Архивировано из оригинала 2008-10-11.Показаны 95-е процентили. Код Epic Lab: LAB649.
  41. ^ Lam LL, Cameron PA, Schneider HG, Abramson MJ, Müller C, Krum H (декабрь 2010 г.). «Метаанализ: влияние тестирования натрийуретического пептида B-типа на клинические результаты у пациентов с острой одышкой в ​​условиях неотложной помощи». Annals of Internal Medicine . 153 (11): 728–35. doi :10.7326/0003-4819-153-11-201012070-00006. PMID  21135296. S2CID  27272593.
  42. ^ Bibbins-Domingo K, Gupta R, Na B, Wu AH, Schiller NB, Whooley MA (январь 2007 г.). «N-концевой фрагмент прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), сердечно-сосудистые события и смертность у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца». JAMA . 297 (2): 169–76. doi :10.1001/jama.297.2.169. PMC 2848442 . PMID  17213400. 
  43. ^ Fitzgerald RL, Cremo R, Gardetto N, Chiu A, Clopton P, Bhalla V и др. (сентябрь 2005 г.). «Влияние несиритида в сочетании со стандартной терапией на концентрацию натрийуретических пептидов в сыворотке у пациентов, госпитализированных с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью». American Heart Journal . 150 (3): 471–7. doi :10.1016/j.ahj.2004.11.021. PMID  16169326.
  44. ^ Wang TJ, Larson MG, Levy D, Benjamin EJ, Leip EP, Wilson PW и др. (февраль 2004 г.). «Влияние ожирения на уровни натрийуретических пептидов в плазме». Circulation . 109 (5): 594–600. CiteSeerX 10.1.1.541.9955 . doi :10.1161/01.CIR.0000112582.16683.EA. PMID  14769680. S2CID  13454777. 
  45. ^ O'Connor CM, Starling RC, Hernandez AF, Armstrong PW, Dickstein K, Hasselblad V и др. (июль 2011 г.). «Влияние несиритида на пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью» (PDF) . The New England Journal of Medicine . 365 (1): 32–43. doi :10.1056/NEJMoa1100171. hdl : 11379/60663 . PMID  21732835.
  46. ^ McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR и др. (сентябрь 2014 г.). «Ингибирование ангиотензина-неприлизина по сравнению с эналаприлом при сердечной недостаточности». The New England Journal of Medicine . 371 (11): 993–1004. doi :10.1056/NEJMoa1409077. hdl : 10993/27659 . PMID  25176015. S2CID  11383.
  47. ^ Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K и др. (февраль 2019 г.). «Ингибирование ангиотензина-неприлизина при острой декомпенсированной сердечной недостаточности». The New England Journal of Medicine . 380 (6): 539–548. doi : 10.1056/NEJMoa1812851 . PMID  30415601.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

атрибуция : скопировано из версии Brain natriuretic peptide от 13:57, 4 декабря 2019 г.