stringtranslate.com

Бразофензин

Бразофензин ( NS-2214, BMS-204756 ) — ингибитор обратного захвата дофамина фенилтропана , который разрабатывался компанией Bristol-Myers Squibb и несуществующей компанией NeuroSearch для лечения болезней Паркинсона и Альцгеймера .

История

В 1996 году бразофензин вошел в фазу I испытаний в Соединенных Штатах и ​​фазу II испытаний в Дании. [1] С 1996 по 1999 год компания Bristol-Myers Squibb (BMS) участвовала в разработке и тестировании, прежде чем выйти из сотрудничества с NeuroSearch. В 2001 году было подтверждено, что его разработка прекращена. [2]

Фармакология

В животных моделях болезни Паркинсона бразофенсин был эффективен в стимуляции двигательной активности и устранении акинезии . [3] Испытания фазы II на людях были проведены в 1996 году, и было показано, что бразофенсин эффективен и хорошо переносится в дозе 4 мг; [4] однако разработка была остановлена ​​после того, как было сообщено о цис-антиизомеризации in vivo группы 2α-метилоксима. [5]

При болезни Паркисона симптомы не проявляются до тех пор, пока не произойдет 80%-ное снижение количества дофаминергических нейронов, особенно в черной субстанции мозга.

Метаболизм и распределение

Бразофензин не особенно стабилен и легко метаболизируется. Он был изучен на людях в дозах от 2 до 50 мг. [6] Поскольку метаболизм у крыс намного выше, чем у людей, количество метаболитов, обнаруженных в их моче (и кале ), также было намного больше, чем у людей, которые выделяют больше продукта в нетронутом виде. В исследованиях радиоактивной маркировки с использованием 14 C , большая часть (~90%) 14 C была обнаружена в моче людей, тогда как у крыс до 80% 14 C было в их кале. [6]

Изомеризация бразофензина не включала эпимеризацию в 2-м положении тропанового кольца, а скорее включала E / Z -изомеризацию имина (т. е. «метилальдоксима»). [6] Считалось, что этот процесс происходит in vivo , хотя нельзя исключить возможность того, что некоторая изомеризация также происходит до приема внутрь. ( Z ) -изомеру было присвоено название BMS-205912.

Образование имина является обратимым процессом, и в исследовании Чжу и др . [6] ни один из альдегидов не был восстановлен/обнаружен с помощью ГХ-МС . Вместо этого продуктами распада были N -деметилированные метаболиты.

Ссылки

  1. ^ Yu P (декабрь 2000 г.). «Brasofensine NeuroSearch». Current Opinion in Investigational Drugs . 1 (4): 504–507. PMID  11249705.
  2. ^ "Brasofensine". DrugBank . 2007. Получено 16 марта 2023 г.
  3. ^ Pearce RK, Smith LA, Jackson MJ, Banerji T, Scheel-Krüger J, Jenner P (сентябрь 2002 г.). «Блокатор обратного захвата моноаминов бразофензин устраняет акинезию без дискинезии у мартышек, леченных MPTP и примированных леводопой». Movement Disorders . 17 (5): 877–886. doi :10.1002/mds.10238. PMID  12360536. S2CID  46483126.
  4. ^ Frackiewicz EJ, Jhee SS, Shiovitz TM, Webster J, Topham C, Dockens RC и др. (февраль 2002 г.). «Лечение болезни Паркинсона бразофензином в сочетании с леводопой/карбидопой». Анналы фармакотерапии . 36 (2): 225–230. doi :10.1345/aph.1A152. PMID  11847938. S2CID  21429193.
  5. ^ Runyon SP, Carroll FI (2006). «Лиганды транспортера дофамина: последние разработки и терапевтический потенциал». Current Topics in Medicinal Chemistry . 6 (17): 1825–1843. doi :10.2174/156802606778249775. PMID  17017960.
  6. ^ abcd Zhu M, Whigan DB, Chang SY, Dockens RC (январь 2008 г.). «Распределение и метаболизм [14C]бразофензина у крыс, обезьян и людей». Drug Metabolism and Disposition . 36 (1): 24–35. doi :10.1124/dmd.107.016139. PMID  17908924. S2CID  2387909.