stringtranslate.com

цАМФ-зависимый путь


В области молекулярной биологии цАМФ -зависимый путь , также известный как аденилатциклазный путь , представляет собой каскад сигналов, запускаемых рецептором, связанным с G-белком, используемый в клеточной коммуникации . [1]

Открытие

цАМФ был открыт Эрлом Сазерлендом и Тедом Раллом в середине 1950-х годов. цАМФ считается вторичным посредником наряду с Ca 2+ . Сазерленд получил Нобелевскую премию в 1971 году за открытие механизма действия адреналина в гликогенолизе, который требует цАМФ в качестве вторичного посредника. [2]

Механизм

Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), представляют собой большое семейство интегральных мембранных белков , которые реагируют на различные внеклеточные стимулы. Каждый GPCR связывается и активируется определенным лигандным стимулом, который варьируется по размеру от небольших молекул катехоламинов , липидов или нейротрансмиттеров до крупных белковых гормонов. [3] Когда GPCR активируется своим внеклеточным лигандом, в рецепторе индуцируется конформационное изменение, которое передается прикрепленному внутриклеточному гетеротримерному комплексу G-белка. Субъединица G s альфа стимулированного комплекса G-белка обменивает GDP на GTP и высвобождается из комплекса. [4]

В цАМФ-зависимом пути активированная субъединица G s альфа связывается и активирует фермент, называемый аденилатциклазой , который, в свою очередь, катализирует превращение АТФ в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). [5] Увеличение концентрации вторичного мессенджера цАМФ может привести к активации

Фермент PKA также известен как цАМФ-зависимый фермент, потому что он активируется только при наличии цАМФ. После активации PKA фосфорилирует ряд других белков, включая: [10]

Специфичность передачи сигналов между GPCR и его конечной молекулярной мишенью через цАМФ-зависимый путь может быть достигнута посредством образования мультипротеинового комплекса, включающего GPCR, аденилатциклазу и эффекторный белок. [12]

Важность

У людей цАМФ работает путем активации протеинкиназы А (PKA, цАМФ-зависимая протеинкиназа ), одной из первых обнаруженных киназ. Она имеет четыре субъединицы: две каталитические и две регуляторные. цАМФ связывается с регуляторными субъединицами. [13] Это заставляет их отрываться от каталитических субъединиц. Каталитические субъединицы проникают в ядро, чтобы повлиять на транскрипцию. Дальнейшие эффекты в основном зависят от цАМФ-зависимой протеинкиназы , которая различается в зависимости от типа клетки.

цАМФ-зависимый путь необходим для многих живых организмов и жизненных процессов. Многие различные клеточные реакции опосредованы цАМФ; они включают увеличение частоты сердечных сокращений, секрецию кортизола и расщепление гликогена и жира. цАМФ необходим для поддержания памяти в мозге, расслабления в сердце и поглощения воды в почках. [14] Этот путь может активировать ферменты и регулировать экспрессию генов . Активация уже существующих ферментов является гораздо более быстрым процессом, тогда как регуляция экспрессии генов намного более длительна и может занять до часов. Путь цАМФ изучается через потерю функции (ингибирование) и приобретение функции (увеличение) цАМФ.

Если цАМФ-зависимый путь не контролируется, это в конечном итоге может привести к гиперпролиферации, что может способствовать развитию и/или прогрессированию рака .

Активация

Активированные GPCR вызывают конформационные изменения в присоединенном комплексе G-белка, что приводит к замене G-альфа-субъединицей G s GDP на GTP и отделению от бета- и гамма-субъединиц. Субъединица G s alpha, в свою очередь, активирует аденилатциклазу, которая быстро преобразует АТФ в цАМФ. Это приводит к активации цАМФ-зависимого пути. Этот путь также может быть активирован ниже по течению путем прямой активации аденилатциклазы или PKA.

Молекулы, активирующие путь цАМФ, включают:

Деактивация

Субъединица G s альфа медленно катализирует гидролиз GTP до GDP, который в свою очередь дезактивирует белок G s , отключая путь цАМФ. Путь также может быть дезактивирован ниже по течению путем прямого ингибирования аденилатциклазы или дефосфорилирования белков, фосфорилированных PKA.

Молекулы, которые ингибируют путь цАМФ, включают:

[15]

Ссылки

  1. ^ Брюс Альбертс; Александр Джонсон; Джулиан Льюис; Мартин Рафф; Деннис Брей; Карен Хопкин; Кит Робертс; Питер Уолтер (2004). Essential cell biology (2nd ed.). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3480-4.
  2. ^ Хофер, Альдебаран М.; Лефкиммиатис, Константинос (1 октября 2007 г.). «Внеклеточный кальций и цАМФ: вторичные мессенджеры как «третьи мессенджеры»?». Физиология . 22 (5): 320–327. doi :10.1152/physiol.00019.2007. ISSN  1548-9213. PMID  17928545.
  3. ^ Уиллоуби, Дебби; Купер, Дермот МФ (1 июля 2007 г.). «Организация и регуляция Ca2+ аденилатциклаз в микродоменах цАМФ». Physiological Reviews . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi :10.1152/physrev.00049.2006. ISSN  0031-9333. PMID  17615394. 
  4. ^ Уиллоуби, Дебби; Купер, Дермот МФ (1 июля 2007 г.). «Организация и регуляция Ca2+ аденилатциклаз в микродоменах цАМФ». Physiological Reviews . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi :10.1152/physrev.00049.2006. ISSN  0031-9333. PMID  17615394. 
  5. ^ Ханун Дж., Дефер Н. (2001). «Регулирование и роль изоформ аденилатциклазы». Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 41 : 145–74. doi :10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145. PMID  11264454.
  6. ^ Kaupp UB, Seifert R (июль 2002 г.). «Циклические нуклеотид-управляемые ионные каналы». Physiol. Rev. 82 ( 3): 769–824. CiteSeerX 10.1.1.319.7608 . doi :10.1152/physrev.00008.2002. PMID  12087135. 
  7. ^ Bos JL (декабрь 2006 г.). «Epac-белки: многоцелевые мишени цАМФ». Trends Biochem. Sci . 31 (12): 680–6. doi :10.1016/j.tibs.2006.10.002. PMID  17084085.
  8. ^ Simrick S (апрель 2013 г.). «Белки, содержащие домен Popeye, и стресс-опосредованная модуляция кардиостимуляции». Trends Cardiovasc. Med . 23 (7): 257–63. doi :10.1016/j.tcm.2013.02.002. PMC 4916994. PMID  23562093 . 
  9. ^ Meinkoth JL, Alberts AS, Went W, Fantozzi D, Taylor SS, Hagiwara M, Montminy M, Feramisco JR (ноябрь 1993 г.). «Передача сигнала через цАМФ-зависимую протеинкиназу». Mol. Cell. Biochem . 127–128: 179–86. doi :10.1007/BF01076769. PMID  7935349. S2CID  24755283.
  10. ^ Walsh DA, Van Patten SM (декабрь 1994 г.). «Множественная передача сигнала цАМФ-зависимой протеинкиназой». FASEB J . 8 (15): 1227–36. doi : 10.1096/fasebj.8.15.8001734 . PMID  8001734. S2CID  45750089.
  11. ^ Man, Heng-Ye; Sekine-Aizawa, Yoko; Huganir, Richard L. (27 февраля 2007 г.). «Регулирование перемещения рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты посредством фосфорилирования PKA субъединицы рецептора Glu 1». Труды Национальной академии наук . 104 (9): 3579–3584. Bibcode : 2007PNAS..104.3579M. doi : 10.1073/pnas.0611698104 . ISSN  0027-8424. PMC 1805611. PMID 17360685  . 
  12. ^ Davare MA, Avdonin V, Hall DD, Peden EM, Burette A, Weinberg RJ, Horne MC, Hoshi T, Hell JW (июль 2001 г.). «Сигнальный комплекс β 2 адренергического рецептора, собранный с каналом Ca 2+ Cav1.2». Science . 293 (5527): 98–101. doi :10.1126/science.293.5527.98. PMID  11441182.
  13. ^ Ченг, Сяодун; Цзи, Чжэньюй; Цалкова Тамара; Мэй, Фанг (8 ноября 2016 г.). «Epac и PKA: история двух внутриклеточных рецепторов цАМФ». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. дои : 10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x. ISSN  1672-9145. ПМК 2630796 . ПМИД  18604457. 
  14. ^ Ченг, Сяодун; Цзи, Чжэньюй; Цалкова Тамара; Мэй, Фанг (8 ноября 2016 г.). «Epac и PKA: история двух внутриклеточных рецепторов цАМФ». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. дои : 10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x. ISSN  1672-9145. ПМК 2630796 . ПМИД  18604457. 
  15. ^ Каменецки, Маргарита; Миддельхауфе, Сабина; Банк, Эрин М.; Левин, Лонни Р.; Бак, Йохен; Стигборн, Клеменс (сентябрь 2006 г.). «Молекулярные подробности генерации цАМФ в клетках млекопитающих: история двух систем». Журнал молекулярной биологии . 362 (4): 623–639. doi :10.1016/j.jmb.2006.07.045. PMC 3662476. PMID 16934836  .