stringtranslate.com

Катионная липосома

Катионные липосомы представляют собой сферические структуры, содержащие положительно заряженные липиды . Катионные липосомы могут иметь размер от 40 нм до 500 нм и могут иметь либо один липидный бислой (моноламеллярные), либо несколько липидных бислоев (мультиламеллярные). [1] Положительный заряд фосфолипидов позволяет катионным липосомам образовывать комплексы с отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами ( ДНК , мРНК и siRNA ) посредством ионных взаимодействий. При взаимодействии с нуклеиновыми кислотами катионные липосомы образуют кластеры агрегированных везикул. [2] Эти взаимодействия позволяют катионным липосомам конденсировать и инкапсулировать различные терапевтические и диагностические агенты в их водном отсеке или в их липидном бислое. [3] [4] Эти комплексы катионных липосом-нуклеиновых кислот также называются липоплексами . Из-за общего положительного заряда катионных липосом они взаимодействуют с отрицательно заряженными клеточными мембранами легче, чем классические липосомы. [3] Этот положительный заряд также может создавать некоторые проблемы in vivo , такие как связывание с белками плазмы в кровотоке, что приводит к опсонизации. [5] Эти проблемы можно уменьшить, оптимизировав физические и химические свойства катионных липосом через их липидный состав. [5] Катионные липосомы все чаще исследуются для использования в качестве векторов доставки в генной терапии из-за их способности эффективно трансфицировать клетки. [3] [4] Распространенным применением катионных липосом является доставка противораковых препаратов. [3]

Схема моноламеллярной липосомы. Гидрофильная головка фосфолипида обращена наружу, а гидрофобный хвост — внутрь, образуя липидный бислой.

История

В 1960-х годах Алек Д. Бэнгхэм открыл липосомы как концентрические липидные бислои, окружающие водный центр, на основе своих исследований в Институте Бабрахама при Кембриджском университете. [6] [7] Первые формулы были разработаны с использованием полностью натуральных липидов . [6] В 1987 году Филипп Фелгнер опубликовал первый подход к использованию катионных липидов для трансфекции ДНК в клетки, [8] основанный на его исследованиях катионных липидов в Syntex с 1982 по 1988 год. [9] Фелгнер представил первый катионный липид, используемый для доставки генов, N- [1-(2,3-диолеилокси)пропил] -N , N , N -триметиламмонийхлорид (DOTMA). [10]

Состав

Использование катионных липидов помогает повысить общую стабильность и эффективность липосом. Хотя катионные липиды сами по себе способны инкапсулировать нуклеиновые кислоты в липосомы, эффективность трансфекции низкая из-за процесса, известного как эндосомальный выход. Липиды, способные дестабилизировать эндосомальные мембраны и облегчать эндосомальный выход, известны как фузогенные липиды. Добавление вспомогательных липидов к катионным липидам демонстрирует гораздо более высокую эффективность трансфекции. [3]

Катионные липосомы с более высокой эффективностью трансфекции состоят из катионного фосфолипида и нескольких нейтральных вспомогательных липидов. Обычно используемый катионный фосфолипид — это DOTMA, а обычно используемый фузогенный вспомогательный липид — это диолеоил фосфатидилэтаноламин (DOPE). Парой обычно используемых нейтральных вспомогательных липидов являются холестерин и полиэтиленгликоль (PEG) -липид. [3] Все эти компоненты биосовместимы и биоразлагаемы в организме человека, что делает катионные липосомы полезным вектором доставки генов. [6]

Поскольку каждый из фосфолипидов имеет гидрофобный хвост и гидрофильную головную группу, они способны образовывать липидный бислой с гидрофильными головками, обращенными наружу, и гидрофобными хвостами, обращенными внутрь. Добавление ДОФЭ в дополнение к ДОТМА способствует эндосомальному выходу нуклеиновых кислот в цитозоль, когда катионный липид сливается с эндосомальной мембраной. [3] Добавление холестерина помогает стабилизировать липосому и более эффективно инкапсулировать нуклеиновые кислоты. Регулирование структуры и гибкости липидного бислоя с помощью холестерина позволяет более плотную сборку фосфолипидов. [5] ПЭГ-липид связывается с внешней поверхностью липосомы, действуя как защитный слой и уменьшая образование белковой короны. [3] Наличие ПЭГ на поверхности липосомы резко увеличивает время циркуляции крови катионных липосом. [5] [6]

Производство

Катионные липосомы производятся аналогично липосомам . Существует множество процессов, которые можно использовать для формирования катионных липосом, таких как обработка ультразвуком , экструзия и вортексирование . Однако сдвигающие силы, связанные с этими методами, способны повредить нуклеиновые кислоты до инкапсуляции. Микрофлюидика — это область, которая в настоящее время изучается с целью формирования катионных липосом без сдвигающих сил и повреждений, связанных с текущими методами. [11]

Механизм доставкив естественных условиях

Механизмы CME, CavME и макропиноцитоза. Все эти эндоцитарные пути распространены при доставке нуклеиновых кислот из ламеллярных катионных липосом.

Катионные липосомы могут доставлять нуклеиновые кислоты в клетку через эндоцитозный путь или через слияние клеточных мембран. [3] [12] Фузогенные катионные липосомы почти исключительно доставляют нуклеиновые кислоты через слияние клеточных мембран. [3] Слияние между положительно заряженными катионными липосомами и отрицательно заряженными клеточными поверхностями эффективно доставляет ДНК непосредственно через плазматическую мембрану . Этот процесс обходит эндосомально - лизосомальный путь, что приводит к деградации анионных липосомальных формул. [13] Катионные липосомы в ламеллярной фазе доставляют нуклеиновые кислоты через эндоцитоз , в частности, клатрин-опосредованный эндоцитоз (CME), кавеол-опосредованный эндоцитоз (CavME) и макропиноцитоз. [3]

После введения in vivo катионные липосомы биоразлагаемы из-за наличия эндогенных ферментов, которые могут переваривать липиды. [14]

Приложения

Доставка лекарств от рака

ЭндоТАГ-1

Паклитаксел (PTX) — это химиотерапевтический препарат, используемый для лечения многих видов рака, таких как рак яичников, рак молочной железы и рак поджелудочной железы. [7] PTX действует путем ингибирования роста эндотелиальных клеток опухоли, однако у него есть проблемы с доставкой in vivo, вызванные его неблагоприятными фармакокинетическими и физическими свойствами. Исследования показали, что у некоторых пациентов, принимающих PTX, возникают побочные реакции, такие как нефротоксичность и нейротоксичность. [7] [15]

EndoTAG-1 от SynCore Bio — это катионная липосомальная формула со встроенным PTX. Катионный липид, используемый в этой формуле, — это диолеоилоксипропилтриметиламмоний (DOTAP). [16] Катионная липосома со встроенным PTX взаимодействует с отрицательно заряженными эндотелиальными клетками опухоли, необходимыми для ангиогенеза опухоли , чтобы уменьшить их кровоснабжение. [7] [16] Благодаря этому механизму EndoTAG-1 способен предотвращать ангиогенез в опухоли, что, в свою очередь, подавляет рост опухоли. [16] EndoTAG-1 в настоящее время проходит фазу III клинических испытаний и специально нацелен на аденокарциному поджелудочной железы при использовании в сочетании с гемцитабином . [17]

Проблемыв естественных условиях

Цитотоксичность

Было показано, что положительный заряд катионных липидов оказывает цитотоксическое действие, поскольку эти липиды могут активировать несколько проапоптотических и провоспалительных сигнальных путей клеток . [10] Катионная природа этих липидов связана со структурой головной группы. [10] В частности, было обнаружено, что головные группы четвертичного аммония некоторых катионных липидов (например, DOTMA) более цитотоксичны, чем головные группы пептидов других катионных липидов. [10] Этот цитотоксический эффект можно уменьшить путем добавления ПЭГ на поверхность катионной липосомы. [3] [5] [6]

Опсонизация

При внутривенном введении катионные липосомы могут вызывать опсонизацию, которая является иммунным ответом, возникающим, когда опсонины помечают чужеродные патогены, которые должны быть устранены посредством фагоцитоза. [3] [18] Благодаря своему положительному заряду катионные липосомы связываются с различными белками плазмы , образуя белковую корону на своей поверхности и полностью изменяя их биологическую идентичность. [3] Эта новая биологическая идентичность затем заставляет опсонины помечать их как патогены и способствует очистке посредством фагоцитарного клиренса. [3]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Shah S, Dhawan V, Holm R, Nagarsenker MS, Perrie Y (2020-01-01). «Липосомы: достижения и инновации в процессе производства». Advanced Drug Delivery Reviews . Advanced Liposome Research. 154–155: 102–122. doi :10.1016/j.addr.2020.07.002. PMID  32650041. S2CID  220484802.
  2. ^ Elsana H, Olusanya TO, Carr-Wilkinson J, Darby S, Faheem A, Elkordy AA (октябрь 2019 г.). «Оценка новых липосом на основе катионных генов с циклодекстрином, полученных путем гидратации тонкой пленки и микрофлюидных систем». Scientific Reports . 9 (1): 15120. Bibcode :2019NatSR...915120E. doi : 10.1038/s41598-019-51065-4 . PMC 6805922 . PMID  31641141. S2CID  204836762. 
  3. ^ abcdefghijklmno Liu C, Zhang L, Zhu W, Guo R, Sun H, Chen X, Deng N (сентябрь 2020 г.). «Барьеры и стратегии использования катионных липосом для генной терапии рака». Молекулярная терапия: методы и клиническая разработка . 18 : 751–764. doi : 10.1016/j.omtm.2020.07.015. PMC 7452052. PMID 32913882  . 
  4. ^ ab Do HD, Ménager C, Michel A, Seguin J, Korichi T, Dhotel H и др. (сентябрь 2020 г.). «Разработка тераностических катионных липосом, предназначенных для доставки нуклеиновых кислот под контролем изображений». Pharmaceutics . 12 (9): 854. doi : 10.3390/pharmaceutics12090854 . PMC 7559777 . PMID  32911863. 
  5. ^ abcde Inglut CT, Sorrin AJ, Kuruppu T, Vig S, Cicalo J, Ahmad H, Huang HC (январь 2020 г.). «Иммунологические и токсикологические соображения при проектировании липосом». Наноматериалы . 10 ( 2): 190. doi : 10.3390/nano10020190 . PMC 7074910. PMID  31978968. 
  6. ^ abcde Bozzuto G, Molinari A (2015-02-02). «Липосомы как наномедицинские устройства». Международный журнал наномедицины . 10 : 975–999. doi : 10.2147/IJN.S68861 . PMC 4324542. PMID  25678787 . 
  7. ^ abcd Бельтран-Грасиа Е, Лопес-Камачо А, Игера-Сиапара I, Веласкес-Фернандес Х.Б., Вальехо-Кардона А.А. (19 декабря 2019 г.). «Обзор наномедицины: клинические разработки в области применения липосом». Раковые нанотехнологии . 10 (1): 11. дои : 10.1186/s12645-019-0055-y . ISSN  1868-6966. S2CID  209452417.
  8. ^ Byk G (2002). «Доставка генов на основе катионных липидов». В Mahato RI, Kim SW (ред.). Фармацевтические перспективы терапии на основе нуклеиновых кислот . Лондон: Taylor & Francis. стр. 273–303. ISBN 9780203300961.
  9. ↑ Jones M (22 июля 1997 г.). «Интервью с Филом Фелгнером – 22 июля 1997 г.». Библиотека Калифорнийского университета в Сан-Диего: Технологический архив Сан-Диего . Регенты Калифорнийского университета.
  10. ^ abcd Cui S, Wang Y, Gong Y, Lin X, Zhao Y, Zhi D и др. (май 2018 г.). «Корреляция цитотоксических эффектов катионных липидов с их головными группами». Toxicology Research . 7 (3): 473–479. doi :10.1039/c8tx00005k. PMC 6062336. PMID  30090597. 
  11. ^ Шмидт СТ, Кристенсен Д, Перри Й (декабрь 2020 г.). «Применение микрофлюидики для производства катионного липосомального вакцинного адъюванта CAF09b». Фармацевтика . 12 (12): 1237. doi : 10.3390/pharmaceutics12121237 . PMC 7767004. PMID  33352684 . 
  12. ^ Zelphati O, Szoka FC (октябрь 1996 г.). «Механизм высвобождения олигонуклеотидов из катионных липосом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (21): 11493–11498. Bibcode : 1996PNAS...9311493Z. doi : 10.1073 /pnas.93.21.11493 . PMC 38085. PMID  8876163. 
  13. ^ "Liposomal Gene Delivery". GeneDelivery.uk . Gene Delivery . Получено 23 августа 2017 г. .
  14. ^ Shim G, Kim MG, Park JY, Oh YK (2013-04-01). «Применение катионных липосом для доставки нуклеиновых кислот». Asian Journal of Pharmaceutical Sciences . Специальный выпуск о липосомах. 8 (2): 72–80. doi : 10.1016/j.ajps.2013.07.009 . ISSN  1818-0876.
  15. ^ Сингх С, Дэш АК (2009). «Паклитаксел в лечении рака: перспективы и перспективы проблем его доставки». Критические обзоры в терапевтических системах переноса лекарств . 26 (4): 333–372. doi :10.1615/critrevtherdrugcarriersyst.v26.i4.10. PMID  20001890.
  16. ^ abc Bulbake U, Doppalapudi S, Kommineni N, Khan W (март 2017 г.). «Липосомальные формулы в клиническом применении: обновленный обзор». Pharmaceutics . 9 (2): 12. doi : 10.3390/pharmaceutics9020012 . PMC 5489929 . PMID  28346375. 
  17. ^ SynCore Biotechnology Co., Ltd. (27.09.2021). «Рандомизированное контролируемое открытое адаптивное исследование фазы 3 для оценки безопасности и эффективности EndoTAG-1 плюс гемцитабин по сравнению с одним гемцитабином у пациентов с измеримой местнораспространенной и/или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, у которых лечение FOLFIRINOX оказалось неудачным». {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  18. ^ Thau L, Asuka E, Mahajan K (2021). "Физиология, опсонизация". StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  30480954 . Получено 20 ноября 2021 г.