stringtranslate.com

Экструзия клеток

Клетка, выдавливаемая из эпителия: актин показан красным, микротрубочки - зеленым, а ДНК - синим.
модель сигнализации экструзии

Экструзия клеток , открытая в 2001 году [1] , представляет собой процесс, консервативный в эпителии от человека до морской губки [2] , позволяющий плавно удалять нежелательные или умирающие клетки, сохраняя при этом целостность эпителиального барьера. [3] Если бы клетки погибли без экструзии, образовались бы пробелы, что поставило бы под угрозу функцию эпителия. В то время как клетки, предназначенные для гибели под действием апоптотических стимулов, выдавливаются, чтобы предотвратить образование пробелов, [1] большинство клеток погибают в результате выдавливания живых клеток. [4] Для поддержания гомеостаза количества эпителиальных клеток живые клетки выдавливаются, когда им становится слишком тесно.

Функция

Экструзия клеток позволяет удалить менее пригодные и лишние клетки из эпителия и эндотелия. Апоптозная экструзия эпителиальных клеток была впервые обнаружена как способ предотвращения разрывов, когда клетки умирают внутри эпителиального слоя. [1] У позвоночных большинство клеток выступают апикально в просвет, однако во время развития плодовых мух они выдвигаются базально, обратно в ткань, которую окружает эпителий, где они поглощаются. [3]

Во время гомеостаза экструзия живых клеток приводит к гибели большинства эпителиальных клеток, когда накапливается слишком много клеток. Чтобы поддерживать постоянное количество клеток, скученность сигнализирует некоторым клеткам о вытеснении, которые затем позже умирают из-за аноикиса или смерти из-за потери сигналов выживания, происходящих из основного матрикса. Экструзия живых клеток необходима для поддержания постоянной плотности клеток и предотвращения новообразований, [5] [4] [3] , поскольку ее разрушение приводит к быстрому образованию масс.

Триггеры

Различные факторы, такие как апоптоз , [1] перенаселенность, [4] патогены [6] и репликативный стресс [2] , могут вызвать экструзию эпителия. Кроме того, клетки, трансформированные онкогенными мутациями, такими как HRAS [7] и Src, могут быть выброшены из эпителия с помощью аналогичного процесса экструзии, называемого эпителиальной защитой от рака (EDAC). [8]

Сигнализация управления экструзией

Стадией, лимитирующей скорость для всех типов клеточной экструзии, обнаруженных к настоящему времени, является выработка биоактивного липида сфингозин-1-фосфата [9] [10] (S1P), который затем связывается с рецептором, связанным с G-белком , S1P2, запуская Rho. -опосредованное сокращение актина и миозина у основания клетки, выталкивающее клетку наружу апикально. Для доставки S1P к базолатеральной плазматической мембране необходимы микротрубочки , p115 RhoGEF [11] и супрессор опухоли, связывающий микротрубочки с плюсовыми концами, Adenomatous Polyposis Coli (APC). [12] Хотя ось S1P-S1P2-Rho-актин/миозин, по-видимому, контролирует все экструзии, эта ось может активироваться различными сигналами, в зависимости от стимула. Апоптозная экструзия может активировать S1P просто за счет активации каспазы. [13] Однако экструзия живых клеток активируется краудинг-зависимой активацией активируемого растяжением катионного канала Piezo1. [4] Экструзия, запускаемая репликативным стрессом [2] или клеточной конкуренцией [14], требует активации р53.

Патологии, возникающие в результате неправильной экструзии

Рак

Нарушение экструзии не только приводит к быстрому образованию масс, ряд онкогенных мутаций, которые приводят к агрессивному раку, могут различными способами блокировать передачу сигналов экструзии, вызывая образование масс, нарушение барьерной функции и аберрантную экструзию базальных клеток (BCE). [3] В то время как большинство клеток выступают апикально из эпителиальной оболочки органов, BCE направляет клетки в противоположном направлении — в базальном, что может позволить им проникнуть через подлежащую строму . [15] Клетки, трансформированные KRas, возбудителем рака поджелудочной железы, а также некоторых типов рака легких и толстой кишки, обладают нерегулируемой аутофагией , которая разрушает S1P и предотвращает апикальную экструзию. Вместо этого клетки образуют массы в местах, где они обычно экструдируются, а в совершенно отдельных участках вторгаются BCE. [15] Важно отметить, что по мере проникновения BCE также вызывает механическое отщемление их апикальных поверхностей, которые включают эпителиальные детерминанты, тем самым вызывая по существу частичную дедифференцировку клеток. [15] Таким образом, онкогенная трансформация может привести к механической дедифференцировке клеток и их проникновению, нарушая процесс, который обычно приводит к гибели клеток. Точно так же мутации в APC неправильно нацеливаются на S1P, что также вызывает BCE. [12] Более того, рак поджелудочной железы и некоторые виды рака толстой кишки и легких значительно снижают регуляцию S1P2. [5] Спасения только S1P2 достаточно, чтобы уменьшить ортотопический рак поджелудочной железы и метастазы на мышиной модели. [5]

Астма

В то время как слишком малая экструзия может привести к раку, слишком большая может спровоцировать воспалительные заболевания. Обычно скученность в 1,6 раза приводит к экструзии живых клеток во время гомеостатического оборота. Когда эпителии испытывают патологическую скученность, как это происходит с эпителием дыхательных путей во время приступа астмы, они могут экструдироваться с такой высокой скоростью, что это разрушает барьер, который они должны обеспечивать. [16] Это механически вызывает последующее воспаление и повышенную восприимчивость к инфекциям, которые могут последовать за приступом астмы. По этой причине блокирование экструзии во время приступа астмы может стать новым способом предотвращения этого воспалительного периода и, возможно, будущих приступов.

Рекомендации

  1. ^ abcd Rosenblatt J, Raff MC, Cramer LP (ноябрь 2001 г.). «Эпителиальная клетка, предназначенная для апоптоза, сигнализирует своим соседям о необходимости вытеснить ее с помощью актин- и миозин-зависимого механизма». Современная биология . 11 (23): 1847–1857. дои : 10.1016/s0960-9822(01)00587-5 . PMID  11728307. S2CID  5858676.
  2. ^ abc Двиведи В.К., Пардо-Пастор С., Дросте Р., Конг Дж.Н., Такер Н., Деннинг Д.П. и др. (май 2021 г.). «Стресс репликации способствует удалению клеток путем экструзии». Природа . 593 (7860): 591–596. Бибкод : 2021Natur.593..591D. дои : 10.1038/s41586-021-03526-y. ПМК 8403516 . ПМИД  33953402. 
  3. ^ abcd Gudipaty SA, Rosenblatt J (июль 2017 г.). «Экструзия эпителиальных клеток: пути и патологии». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 67 : 132–140. doi :10.1016/j.semcdb.2016.05.010. ПМК 5116298 . ПМИД  27212253. 
  4. ^ abcd Eisenhoffer GT, Loftus PD, Yoshigi M, Otsuna H, Chien CB, Morcos PA, Rosenblatt J (апрель 2012 г.). «Скопление вызывает экструзию живых клеток для поддержания гомеостатического количества клеток в эпителии». Природа . 484 (7395): 546–549. Бибкод : 2012Natur.484..546E. дои : 10.1038/nature10999. ПМЦ 4593481 . ПМИД  22504183. 
  5. ^ abc Gu Y, Ши Дж., Слаттум Дж., Фирпо М.А., Александр М., Малвихилл С.Дж. и др. (январь 2015 г.). Палух Э (ред.). «Нарушение передачи сигналов апикальной экструзии способствует развитию агрессивных признаков опухоли». электронная жизнь . 4 : e04069. doi : 10.7554/eLife.04069 . ПМЦ 4337653 . ПМИД  25621765. 
  6. ^ Гудипаты С.А., Розенблатт Дж (июль 2017 г.). «Экструзия эпителиальных клеток: пути и патологии». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . Внеклеточные везикулы. 67 : 132–140. doi :10.1016/j.semcdb.2016.05.010. ПМК 5116298 . ПМИД  27212253. 
  7. ^ Хоган С., Кадзита М., Лоуренсон К., Фудзита Ю. (апрель 2011 г.). «Взаимодействие между нормальными и трансформированными эпителиальными клетками: их вклад в онкогенез». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 43 (4): 496–503. doi : 10.1016/j.biocel.2010.12.019. ПМИД  21187160.
  8. ^ Танимура Н., Фудзита Ю. (июнь 2020 г.). «Эпителиальная защита от рака (EDAC)». Семинары по биологии рака . 63 : 44–48. doi :10.1016/j.semcancer.2019.05.011. PMID  31302236. S2CID  196613547.
  9. ^ Гу Ю, Форостян Т, Саббадини Р, Розенблатт Дж (май 2011 г.). «Экструзия эпителиальных клеток требует пути рецептора сфингозин-1-фосфата 2». Журнал клеточной биологии . 193 (4): 667–676. дои : 10.1083/jcb.201010075. ПМК 3166871 . ПМИД  21555463. 
  10. ^ Ямамото С., Яко Ю., Фудзиока Ю., Кадзита М., Камеяма Т., Кон С. и др. (февраль 2016 г.). Кайбучи К. (ред.). «Роль пути сфингозин-1-фосфата (S1P)-S1P рецептора 2 в эпителиальной защите от рака (EDAC)». Молекулярная биология клетки . 27 (3): 491–499. doi : 10.1091/mbc.e15-03-0161. ПМЦ 4751600 . ПМИД  26631556. 
  11. ^ Слаттум Дж., МакГи К.М., Розенблатт Дж. (сентябрь 2009 г.). «P115 RhoGEF и микротрубочки определяют направление апоптотических клеток, выходящих из эпителия». Журнал клеточной биологии . 186 (5): 693–702. дои : 10.1083/jcb.200903079. ПМЦ 2742179 . ПМИД  19720875. 
  12. ^ аб Маршалл Т.В., Ллойд И.Е., Делаланд Дж.М., Нэтке И., Розенблатт Дж. (ноябрь 2011 г.). Яп А (ред.). «Супрессор опухоли аденоматозный полипоз кишечной палочки контролирует направление, в котором клетка выдавливается из эпителия». Молекулярная биология клетки . 22 (21): 3962–3970. doi : 10.1091/mbc.e11-05-0469. ПМК 3204059 . ПМИД  21900494. 
  13. ^ Андраде Д., Розенблатт Дж. (май 2011 г.). «Апоптотическая регуляция экструзии эпителиальных клеток». Апоптоз . 16 (5): 491–501. doi : 10.1007/s10495-011-0587-z. ПМЦ 4393655 . ПМИД  21399977. 
  14. ^ Вагстафф Л., Гощорска М., Козырска К., Дюкло Г., Кучински И., Чессель А. и др. (апрель 2016 г.). «Механическая конкуренция клеток убивает клетки посредством индукции летальных уровней р53». Природные коммуникации . 7 (1): 11373. Бибкод : 2016NatCo...711373W. doi : 10.1038/ncomms11373. ПМЦ 4848481 . ПМИД  27109213. 
  15. ^ abc Фадул Дж., Зулуэта-Коараса Т., Слаттум Г.М., Редд Н.М., Джин М.Ф., Редд М.Дж. и др. (декабрь 2021 г.). «KRas-трансформированные эпителиальные клетки инвазируют и частично дедифференцируются путем экструзии базальных клеток». Природные коммуникации . 12 (1): 7180. Бибкод : 2021NatCo..12.7180F. doi : 10.1038/s41467-021-27513-z. ПМЦ 8664939 . ПМИД  34893591. 
  16. ^ Бэгли (2023). «Бронхоконстрикция повреждает эпителий дыхательных путей из-за чрезмерной экструзии, вызванной скученностью». bioRxiv 10.1101/2023.08.04.551943 .