Экструзия клеток , открытая в 2001 году [1] , представляет собой процесс, консервативный в эпителии от человека до морской губки [2] , позволяющий плавно удалять нежелательные или умирающие клетки, сохраняя при этом целостность эпителиального барьера. [3] Если бы клетки погибли без экструзии, образовались бы пробелы, что поставило бы под угрозу функцию эпителия. В то время как клетки, предназначенные для гибели под действием апоптотических стимулов, выдавливаются, чтобы предотвратить образование пробелов, [1] большинство клеток погибают в результате выдавливания живых клеток. [4] Для поддержания гомеостаза количества эпителиальных клеток живые клетки выдавливаются, когда им становится слишком тесно.
Экструзия клеток позволяет удалить менее пригодные и лишние клетки из эпителия и эндотелия. Апоптозная экструзия эпителиальных клеток была впервые обнаружена как способ предотвращения разрывов, когда клетки умирают внутри эпителиального слоя. [1] У позвоночных большинство клеток выступают апикально в просвет, однако во время развития плодовых мух они выдвигаются базально, обратно в ткань, которую окружает эпителий, где они поглощаются. [3]
Во время гомеостаза экструзия живых клеток приводит к гибели большинства эпителиальных клеток, когда накапливается слишком много клеток. Чтобы поддерживать постоянное количество клеток, скученность сигнализирует некоторым клеткам о вытеснении, которые затем позже умирают из-за аноикиса или смерти из-за потери сигналов выживания, происходящих из основного матрикса. Экструзия живых клеток необходима для поддержания постоянной плотности клеток и предотвращения новообразований, [5] [4] [3] , поскольку ее разрушение приводит к быстрому образованию масс.
Различные факторы, такие как апоптоз , [1] перенаселенность, [4] патогены [6] и репликативный стресс [2] , могут вызвать экструзию эпителия. Кроме того, клетки, трансформированные онкогенными мутациями, такими как HRAS [7] и Src, могут быть выброшены из эпителия с помощью аналогичного процесса экструзии, называемого эпителиальной защитой от рака (EDAC). [8]
Стадией, лимитирующей скорость для всех типов клеточной экструзии, обнаруженных к настоящему времени, является выработка биоактивного липида сфингозин-1-фосфата [9] [10] (S1P), который затем связывается с рецептором, связанным с G-белком , S1P2, запуская Rho. -опосредованное сокращение актина и миозина у основания клетки, выталкивающее клетку наружу апикально. Для доставки S1P к базолатеральной плазматической мембране необходимы микротрубочки , p115 RhoGEF [11] и супрессор опухоли, связывающий микротрубочки с плюсовыми концами, Adenomatous Polyposis Coli (APC). [12] Хотя ось S1P-S1P2-Rho-актин/миозин, по-видимому, контролирует все экструзии, эта ось может активироваться различными сигналами, в зависимости от стимула. Апоптозная экструзия может активировать S1P просто за счет активации каспазы. [13] Однако экструзия живых клеток активируется краудинг-зависимой активацией активируемого растяжением катионного канала Piezo1. [4] Экструзия, запускаемая репликативным стрессом [2] или клеточной конкуренцией [14], требует активации р53.
Нарушение экструзии не только приводит к быстрому образованию масс, ряд онкогенных мутаций, которые приводят к агрессивному раку, могут различными способами блокировать передачу сигналов экструзии, вызывая образование масс, нарушение барьерной функции и аберрантную экструзию базальных клеток (BCE). [3] В то время как большинство клеток выступают апикально из эпителиальной оболочки органов, BCE направляет клетки в противоположном направлении — в базальном, что может позволить им проникнуть через подлежащую строму . [15] Клетки, трансформированные KRas, возбудителем рака поджелудочной железы, а также некоторых типов рака легких и толстой кишки, обладают нерегулируемой аутофагией , которая разрушает S1P и предотвращает апикальную экструзию. Вместо этого клетки образуют массы в местах, где они обычно экструдируются, а в совершенно отдельных участках вторгаются BCE. [15] Важно отметить, что по мере проникновения BCE также вызывает механическое отщемление их апикальных поверхностей, которые включают эпителиальные детерминанты, тем самым вызывая по существу частичную дедифференцировку клеток. [15] Таким образом, онкогенная трансформация может привести к механической дедифференцировке клеток и их проникновению, нарушая процесс, который обычно приводит к гибели клеток. Точно так же мутации в APC неправильно нацеливаются на S1P, что также вызывает BCE. [12] Более того, рак поджелудочной железы и некоторые виды рака толстой кишки и легких значительно снижают регуляцию S1P2. [5] Спасения только S1P2 достаточно, чтобы уменьшить ортотопический рак поджелудочной железы и метастазы на мышиной модели. [5]
В то время как слишком малая экструзия может привести к раку, слишком большая может спровоцировать воспалительные заболевания. Обычно скученность в 1,6 раза приводит к экструзии живых клеток во время гомеостатического оборота. Когда эпителии испытывают патологическую скученность, как это происходит с эпителием дыхательных путей во время приступа астмы, они могут экструдироваться с такой высокой скоростью, что это разрушает барьер, который они должны обеспечивать. [16] Это механически вызывает последующее воспаление и повышенную восприимчивость к инфекциям, которые могут последовать за приступом астмы. По этой причине блокирование экструзии во время приступа астмы может стать новым способом предотвращения этого воспалительного периода и, возможно, будущих приступов.