stringtranslate.com

Центральная толерантность

В иммунологии центральная толерантность (также известная как отрицательный отбор ) — это процесс устранения любых развивающихся Т- или В-лимфоцитов, которые являются аутореактивными, т. е. реагируют на сам организм. [1] За счет устранения аутореактивных лимфоцитов толерантность гарантирует, что иммунная система не будет атаковать собственные пептиды . [2] Созревание лимфоцитов (и центральная толерантность) происходит в первичных лимфоидных органах, таких как костный мозг и тимус . У млекопитающих В-клетки созревают в костном мозге, а Т-клетки — в тимусе. [1]

Центральная толерантность не идеальна, поэтому периферическая толерантность существует как вторичный механизм, гарантирующий, что Т- и В-клетки не будут самореактивными после того, как они покинут первичные лимфоидные органы. [3] [ нужна страница ] Периферическая толерантность отличается от центральной толерантности тем, что она возникает после того, как развивающиеся иммунные клетки покидают первичные лимфоидные органы (тимус и костный мозг), до их экспорта на периферию. [1]

Функция

Центральная толерантность необходима для правильного функционирования иммунных клеток, поскольку она помогает гарантировать, что зрелые В-клетки и Т-клетки не распознают собственные антигены как чужеродные микробы. [2] Более конкретно, центральная толерантность необходима, поскольку Т-клеточные рецепторы (TCR) и В-клеточные рецепторы (BCR) производятся клетками посредством случайной соматической перестройки. [1] Этот процесс, известный как рекомбинация V(D)J , важен, поскольку он увеличивает разнообразие рецепторов, что увеличивает вероятность того, что В-клетки и Т-клетки будут иметь рецепторы для новых антигенов. [1] Разнообразие соединений происходит во время рекомбинации и служит для дальнейшего увеличения разнообразия BCR и TCR. [1] Производство случайных TCR и BCR является важным методом защиты от микробов из-за их высокой скорости мутации. Этот процесс также играет важную роль в содействии выживанию вида, поскольку в пределах вида будет существовать множество рецепторных схем — это обеспечивает очень высокую вероятность того, что по крайней мере один представитель вида будет иметь рецепторы для нового антигена. [1]

Хотя процесс соматической рекомбинации необходим для успешной иммунной защиты, он может привести к аутореактивности. Например, отсутствие функционального RAG1/2 , ферментов, необходимых для соматической рекомбинации, было связано с развитием иммунных цитопений, при которых вырабатываются антитела против клеток крови пациента. [4] Из-за природы случайной рекомбинации рецепторов будут вырабатываться некоторые BCR и TCR, которые распознают собственные антигены как чужеродные. [2] Это проблематично, поскольку эти B- и T-клетки, если они активированы, вызывают иммунный ответ против себя, если не убиты или не инактивированы центральными механизмами толерантности. [5] [ нужна страница ] Следовательно, без центральной толерантности иммунная система может атаковать себя, что не является устойчивым и может привести к аутоиммунному расстройству. [3] [ нужна страница ]

Механизм

Результатом центральной толерантности является популяция лимфоцитов, которые не вызывают иммунный ответ на собственные антигены. Эти клетки используют свою специфичность TCR или BCR для распознавания чужеродных антигенов, чтобы играть свою специфическую роль в иммунной реакции против этих антигенов. [2] [6]

Таким образом, механизмы центральной толерантности гарантируют, что лимфоциты, которые распознают собственные антигены таким образом, что это может представлять опасность для хозяина, не будут высвобождаться на периферию.

Следует отметить, что Т-клетки, несмотря на механизмы толерантности, по крайней мере в некоторой степени самореактивны. TCR обычных Т-клеток должны быть способны распознавать части молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) ( MHC класса I в случае CD8+ T-клеток или MHC класса II в случае CD4+ T-клеток), чтобы создать надлежащее взаимодействие с антигенпрезентирующей клеткой. Кроме того, TCR регуляторных Т-клеток (клеток Treg) напрямую реагируют на собственные антигены (хотя их самореактивность не очень сильна) и используют эту аутореактивность для регулирования иммунных реакций путем подавления иммунной системы, когда она не должна быть активной. [6] [7] [8] Важно, что лимфоциты могут развивать толерантность только к антигенам, которые присутствуют в костном мозге (для В-клеток) и тимусе (для Т-клеток). [9]

Т-клетки

Предшественники Т-клеток (также называемые тимоцитами ) создаются в костном мозге , а затем мигрируют в тимус , где продолжают свое развитие. [1] [10] Во время этого развития тимоциты выполняют рекомбинацию V(D)J , и некоторые из развивающихся клонов Т-клеток продуцируют TCR, который совершенно нефункционален (не способен связывать комплексы пептид-MHC), а некоторые продуцируют TCR, который является аутореактивным и, следовательно, может способствовать аутоиммунитету. [11] [2] Таким образом, эти «проблемные» клоны удаляются из пула Т-клеток с помощью определенных механизмов.

Во-первых, во время « позитивного отбора » тимоциты проверяются на предмет правильности работы их TCR, а те, у которых TCR нефункциональны, удаляются путем апоптоза . [6] [7] Механизм получил свое название потому, что он отбирает для выживания только те тимоциты, TCR которых взаимодействуют с комплексами пептид-MHC на антигенпрезентирующих клетках в тимусе.

На поздней стадии позитивного отбора происходит другой процесс, называемый « рестрикцией MHC » (или приверженностью линии). В этом процессе тимоциты, TCR которых распознают молекулы MHCI ( MHC класса I ), становятся CD4-CD8+, а тимоциты, TCR которых распознают MHCII ( MHC класса II ), становятся CD4+CD8-.

Затем положительно отобранные тимоциты проходят через « отрицательный отбор », который проверяет тимоциты на аутореактивность. Клетки, которые являются сильно аутореактивными (и, следовательно, склонны атаковать клетки хозяина), удаляются путем апоптоза. Тимоциты, которые все еще аутореактивны, но лишь в незначительной степени развиваются в регуляторные Т-клетки (Treg). Тимоциты, которые не являются аутореактивными, становятся зрелыми наивными Т-клетками. И Treg, и зрелые наивные Т-клетки впоследствии мигрируют во вторичные лимфоидные органы. [6] [7] Отрицательный отбор получил свое название потому, что он выбирает для выживания только те тимоциты, Т-клетки которых не взаимодействуют (или взаимодействуют лишь в незначительной степени) с комплексами пептид-МНС на антигенпрезентирующих клетках в тимусе.

Два других термина — рецессивная и доминантная толерантность — также важны для центральной толерантности Т-клеток. Оба термина относятся к двум возможным способам установления толерантности к определенному антигену (обычно аутоантигену). « Рецессивная толерантность » означает, что антиген переносится путем удаления тех Т-клеток, которые облегчают иммунный ответ против антигена (удаление аутореактивных клеток при отрицательном отборе). « Доминантная толерантность » означает, что клоны Т-клеток, специфичные для антигена, отклоняются в клетки Treg и, следовательно, подавляют иммунный ответ против антигена (выбор Treg при отрицательном отборе). [6] [7] [12]

Этапы толерантности Т-клеток [2] [13]

  1. Развитие предшественников Т-клеток [14] [15] [16] Предшественники Т-клеток происходят из костного мозга (КМ). Популяция самых ранних кроветворных предшественников не несет маркеров дифференцированных клеток (поэтому они называются Lin- «отрицательными по линии»), но экспрессируют такие молекулы, как SCA1 (антиген стволовых клеток) и KIT (рецептор фактора стволовых клеток SCF). На основании этих маркеров клетки называются LSK (Lineage-SCA1-KIT). Эту популяцию можно далее разделить на основе экспрессии таких маркеров, как CD150 и связанная с FMS тирозинкиназа 3 (FLT3), на CD150+ FLT3-гематопоэтические стволовые клетки (HSC) и CD150- FLT3низкие мультипотентные предшественники (MPP). HSC являются «истинными гемопоэтическими стволовыми клетками », поскольку они обладают способностью к самообновлению (генерации новых HSC), а также имеют потенциал дифференцироваться во все типы клеток крови. Прямыми потомками HSC являются более зрелые мультипотентные предшественники (MPP), которые высоко пролиферируют, могут дифференцироваться во все типы клеток крови, но не способны к самообновлению (не обладают способностью бесконечно генерировать новые MPP, и поэтому HSC необходимы для генерации новых MPP). Некоторые из MPP дополнительно повышают экспрессию FLT3 (становясь CD150- FLT3high) и начинают повышать регуляцию генов, специфичных для лимфоидной линии (например, Rag1) (но остаются Lin-). Эти предшественники (все еще принадлежащие к клеткам LSK) состоят из двух схожих популяций, называемых лимфоид-примированными MPP (LMPP) и ранними лимфоидными предшественниками (ELP). LMPP/ELP впоследствии дают начало общим лимфоидным предшественникам (CLP). Эти клетки (FLT3high LIN-KITlow) не принадлежат к пулу LSK, являются более зрелыми и более склонными к лимфоидной линии, что означает, что при нормальных обстоятельствах они в конечном итоге дадут начало Т- или В-клеткам или другим лимфоцитам ( NK-клеткам ). Но поскольку они являются только предшественниками, судьба их клеток не строго предопределена, и они все еще обладают способностью дифференцироваться в другие линии.
  2. Миграция в тимус [14] [16] [17] Предшественники из костного мозга (КМ), даже ГСК, обладают способностью случайным образом выходить из КМ в кровоток и, таким образом, могут быть легко обнаружены там. Поэтому после образования предшественники Т-клеток выходят из КМ и случайным образом переносятся кровью по всему телу. В тот момент, когда они достигают посткапиллярных венул в кортико -медуллярном соединении тимуса , они начинают замедляться и катиться по эндотелию, поскольку все предшественники, включая клетки LSK, экспрессируют на своей поверхности гликопротеин PSGL1, который является лигандом для P-селектина, экспрессируемого на эндотелии тимуса. Но из всех вышеупомянутых предшественников Т-клеток только LMPP/ELP и CLP экспрессируют хемокиновые рецепторы CCR7 и CCR9, которые позволяют им проникать в тимус. Эндотелий тимуса экспрессирует хемокины CCL19 и CCL21, которые являются лигандами для CCR7, и CCL25, который является лигандом для CCR9. Заключительная часть проникновения в тимус еще не полностью изучена. Предлагаемая модель заключается в том, что рецепторное восприятие хемокинов предшественниками активирует их интегрины (предполагаемые интегрины — VLA-4 и LFA-1), которые взаимодействуют с лигандами на эндотелии. Это взаимодействие останавливает вращение, приводит к клеточной остановке и, наконец, к трансмиграции по градиенту хемокинов внутри тимуса. Таким образом, все предшественники будут вращением на эндотелии тимуса, но только LMPP/ELP и CLP войдут в тимус, потому что только у них есть надлежащее рецепторное оборудование для этого. Механизм очень похож на трансмиграцию , которую используют лейкоциты для проникновения в лимфатические узлы или воспаленные ткани.
  3. Раннее развитие тимуса [14] [17] [18] [19] С того момента, как LMPP/ETP и CLP попадают в тимус в кортикомедуллярном соединении, их называют предшественниками заселения тимуса (TSP). TSP активно пролиферируют и начинают мигрировать в субкапсулярную зону тимуса. Неясно, какие сигналы управляют миграцией. Одна из возможностей заключается в том, что они мигрируют по градиентам хемокинов, используя рецепторы CXCR4, CCR7 и CCR9, но миграция может также управляться только взаимодействием интегринов и других клеток и ECM (внеклеточного матрикса) без прямого участия хемокинов. [14] По мере миграции в субкапсулярную зону TSP продолжают свою дифференциацию, которая в основном управляется микроокружением тимуса. Из многих сигналов, которые TSP и другие последующие предшественники получают из микроокружения, сигнализация Notch особенно важна для управления их судьбой дифференциации. Предшественники экспрессируют рецептор Notch1, который активируется лигандами, присутствующими в ткани тимуса. Последующая активация пути Notch приводит к постепенной потере способности предшественников генерировать другие клеточные линии, и в конечном итоге они становятся способными создавать только Т-клетки, но это происходит на более поздних стадиях дифференциации. На стадии TSP предшественники все еще сохраняют способность создавать как лимфоидные, так и миелоидные клетки. Учитывая их способность генерировать другие клеточные линии (в основном in vitro), даже обсуждается, что они могут физиологически, по крайней мере частично, способствовать генерации других типов клеток, присутствующих в тимусе, в основном плазмоцитоидных дендритных клеток (pDC). Но это еще не было четко доказано. [19]
  4. Стадии DN-DP [14] [17] [18] [19] На следующем этапе TSP дают начало ранним тимическим предшественникам (ETP), также называемым двойными отрицательными клетками 1 (DN1). Термин «двойной отрицательный» относится к тому факту, что на этой стадии предшественники не экспрессируют корецепторы CD4 и CD8 (иногда их даже называют «тройными отрицательными», потому что они также не экспрессируют комплекс CD3). Стадии DN можно отличить по экспрессии поверхностных маркеров CD44 и CD25, при этом клетки DN1 являются CD44+ CD25-. Подобно TSP, клетки DN1 по-прежнему способны генерировать другие типы клеток, помимо Т-клеток, такие как В-клетки, NK-клетки, DC и макрофаги (лимфоидная и миелоидная линия). [18] Но из-за сигнализации Notch они начинают коммитировать в сторону линии Т-клеток путем экспрессии факторов транскрипции (TF), таких как GATA3 и TCF1. Впоследствии клетки DN1 дифференцируются в клетки DN2, которые являются CD44+ и ​​CD25+. Стадию DN2 можно далее разделить на две подстадии DN2a и DN2b. Переход от ранней подстадии DN2a к поздней DN2b также называется коммитированием, потому что именно в этот момент предшественники Т-клеток окончательно и полностью теряют способность генерировать другие клеточные линии, и с этого момента они могут (даже in vitro) дифференцироваться только в Т-клетки. После коммитирования, на подстадии DN2b, предшественники также начинают продуцировать комплекс CD3 (сигнальный компонент будущего комплекса рецептора TCR). Затем предшественники продолжают свою дифференциацию в фазу DN3, в которой они являются CD44-CD25+. На этой стадии клетки наконец достигают субкапсулярной зоны тимуса, продолжают пролиферировать и, что самое важное, начинают экспрессировать Rag1 и Rag2 (рекомбиназы V(D)J рекомбинации рецепторов Т- или В-клеток). Таким образом, это стадия DN3, на которой предшественники Т-клеток начинают строить свои TCR. [18] [19]Также на этом этапе предшественники решают, станут ли они αβ или γδ Т-клеткой. Существует две возможные модели того, как принимается этот шаг решения. Первая возможность заключается в том, что судьба клетки просто определяется во время развития предшественника путем присоединения, аналогичного развитию других клеточных линий. Поэтому некоторые предшественники Т-клеток прикрепляются к γδ Т-клетке и, следовательно, на этом этапе рекомбинируют γδTCR, а некоторые прикрепляются к αβ Т-клетке и аналогичным образом рекомбинируют αβTCR. Другая и, как правило, более общепринятая модель заключается в том, что присоединение определяется во время перестройки и формирования TCR. Поскольку рекомбинация V(D)J является пошаговым процессом, предшественники сначала рекомбинируют свои гены для получения γδTCR. В данный момент решает сила сигнала, который вырабатывается новообразованным TCR. Если γδTCR правильно сформирован и получает сильный сигнал, взаимодействуя с лигандами, присутствующими в тимусе, то предшественник продолжает свое развитие в γδ T-клетку посредством специфических процессов отбора. Если предшественник T-клетки получает только слабый сигнал, то образование γδTCR прерывается и начинается рекомбинация в направлении αβTCR. [18] [20] [21] Эти предшественники сначала рекомбинируют цепь TCRβ и объединяют ее с инвариантной цепью TCRα (замещающей цепью) и на предыдущих этапах образовали комплекс CD3 для создания так называемого pre-TCR. С этим преждевременным TCR они вступают в процесс, называемый β-селекцией . Это этап контроля, на котором предшественник должен получить положительный сигнал от pre-TCR, чтобы выжить. Им также нужен сигнал от CXCR4 (лиганд - CXCL12), который здесь не служит для направления миграции, а является сигналом выживания вместе с сигнализацией Notch. Таким образом, этап β-селекции контролирует, правильно ли сформирована и функциональна цепь TCRβ. Его также можно понимать как позитивный отбор, специфичный только для цепи TCRβ (цепь TCRα еще не сформирована), но контроль самореактивности не включен в этот этап и происходит позже, особенно в медуллярном отделе. Клетки, которые не создают функциональные γδTCR или пре-TCR или не прошли успешно через β-селекцию, удаляются путем апоптоза. [18] [20] Клетки, которые успешно прошли β-селекцию, продолжают свое развитие в стадию DN4, останавливают экспрессию CD25, превращаясь в CD44- CD25- и начинают миграцию в кору тимуса. Опять же, не совсем ясно, что движет миграцией. Вероятно, рецепторы CXCR4 и CXCR9 на клетках DN4 управляют миграцией по градиентам хемокинов CXCL12 и CCL25, хотя были установлены другие модели миграции в кору, в основном основанные на динамике движения клеток из-за их обширной пролиферации или потоков жидкости в тимусе без прямого участия миграции, управляемой хемокинами. Клетки DN4 впоследствии начинают экспрессию корецепторов CD8 и CD4, превращаясь в клетки CD8+ CD4+ DP (DP означает двойной положительный, потому что они экспрессируют оба корецептора). Попав в кору тимуса, клетки DP завершают перестройку цепи TCRα, что приводит к образованию полного комплекса αβTCR, который маркирует клетки, готовые к вступлению в позитивный отбор, происходящий в коре тимуса. [14] [18]
  5. Во время позитивного отбора Т-клетки проверяются на их способность связывать комплексы пептид-MHC с аффинностью. Если Т-клетка не может связать комплекс MHC класса I или MHC класса II , она не получает сигналов выживания, поэтому она погибает через апоптоз. Рецепторы Т-клеток с достаточной аффинностью к комплексам пептид-MHC отбираются для выживания.
    • В зависимости от того, связывает ли Т-клетка MHC I или II, она станет Т-клеткой CD8+ или CD4+ соответственно.
    • Положительный отбор происходит в корковом веществе тимуса с помощью эпителиальных клеток тимуса, содержащих поверхностные молекулы MHC I и MHC II.
  6. Во время отрицательного отбора Т-клетки проверяются на их сродство к себе. Если они связывают свой пептид, то они получают сигнал к апоптозу (процесс клональной делеции).
    • Клетки эпителия тимуса демонстрируют аутоантиген Т-клеткам, чтобы проверить их сродство к себе.
    • Регуляторы транскрипции AIRE и Fezf2 играют важную роль в экспрессии антигенов собственных тканей на эпителиальных клетках тимуса.
    • Отрицательный отбор происходит в кортико-медуллярном соединении и в мозговом веществе тимуса.
  7. Т-клетки, которые не связываются с собой, но распознают комплексы антиген/ГКГС и являются либо CD4+, либо CD8+, мигрируют во вторичные лимфоидные органы как зрелые наивные Т-клетки.

Регуляторные Т-клетки — это еще один тип Т-клеток, которые созревают в тимусе. Отбор Т-регуляторных клеток происходит в мозговом веществе тимуса и сопровождается транскрипцией FOXP3 . Т-регуляторные клетки важны для регуляции аутоиммунитета, подавляя иммунную систему, когда она не должна быть активной. [8]

В-клетка

На этом рисунке изображен процесс отбора В-клеток в костном мозге.

Незрелые В-клетки в костном мозге подвергаются отрицательному отбору, когда они связывают собственные пептиды. [2]

Правильно функционирующие рецепторы В-клеток распознают чужеродные антигены или молекулярные белки, ассоциированные с патогенами ( PAMP ). [1]

Основные результаты аутореактивности BCR [1] [2]

  1. Апоптоз (клональная делеция)
  2. Редактирование рецептора : аутореактивная В-клетка меняет специфичность, перестраивая гены, и вырабатывает новый BCR, который не реагирует на себя. Этот процесс дает В-клетке шанс отредактировать BCR до того, как она получит сигнал к апоптозу или станет анергичной.
  3. Индукция анергии (состояния отсутствия реакции)

Генетические заболевания

Генетические дефекты центральной толерантности могут привести к аутоиммунным заболеваниям.

История

Первое использование центральной толерантности было сделано Рэем Оуэном в 1945 году, когда он заметил, что дизиготные близнецы крупного рогатого скота не вырабатывают антитела, когда одному из близнецов вводят кровь другого. [24] Его выводы были подтверждены более поздними экспериментами Хашека и Биллингема. [24] Результаты были объяснены гипотезой клональной селекции Бернета . [25] Бернет и Медавар получили Нобелевскую премию в 1960 году за свою работу по объяснению того, как работает иммунная толерантность. [25] [26]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghij Оуэн Дж.А., Пунт Дж., Стрэнфорд С.А., Джонс П.П., Куби Дж. (2013). Куби иммунология (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-1-4292-1919-8. OCLC  820117219.
  2. ^ abcdefgh Романьяни С (2006). «Иммунологическая толерантность и аутоиммунитет». Внутренняя и неотложная медицина . 1 (3): 187–196. doi :10.1007/bf02934736. PMID  17120464. S2CID  27585046.
  3. ^ ab Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ (2001). Иммунобиология 5: Иммунная система в здоровье и болезни (5-е изд.). Нью-Йорк: Garland. ISBN 978-0-8153-3642-6. OCLC  45708106.
  4. ^ Chen K, Wu W, Mathew D, Zhang Y, Browne SK, Rosen LB и др. (март 2014 г.). «Аутоиммунитет из-за дефицита RAG и предполагаемая заболеваемость при мутациях RAG1/2». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 133 (3): 880–2.e10. doi :10.1016/j.jaci.2013.11.038. PMC 4107635. PMID 24472623  . 
  5. ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ (2001). "Глава 13 – Аутотолерантность и ее потеря". Иммунобиология 5: Иммунная система в здоровье и болезни (5-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Garland Science. стр. 533–546. ISBN 978-0-443-07098-3.
  6. ^ abcde Klein L, Robey EA, Hsieh CS (январь 2019). "Центральная толерантность к Т-клеткам CD4+: делеция против регуляторной дифференцировки Т-клеток" (PDF) . Nature Reviews. Иммунология . 19 (1): 7–18. doi :10.1038/s41577-018-0083-6. PMID  30420705.
  7. ^ abcd Liu YJ (май 2006). «Единая теория центральной толерантности в тимусе». Trends in Immunology . 27 (5): 215–221. doi :10.1016/j.it.2006.03.004. PMID  16580260.
  8. ^ ab Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M и др. (май 2006 г.). «Взаимные пути развития для генерации патогенных эффекторных TH17 и регуляторных Т-клеток». Nature . 441 (7090): 235–238. Bibcode :2006Natur.441..235B. doi :10.1038/nature04753. PMID  16648838. S2CID  4391497.
  9. ^ Malhotra D, Linehan JL, Dileepan T, Lee YJ, Purtha WE, Lu JV и др. (февраль 2016 г.). «Толерантность устанавливается в поликлональных CD4(+) Т-клетках с помощью различных механизмов в соответствии с паттернами экспрессии собственных пептидов». Nature Immunology . 17 (2): 187–195. doi :10.1038/ni.3327. PMC 4718891 . PMID  26726812. 
  10. ^ Cosway EJ, Ohigashi I, Schauble K, Parnell SM, Jenkinson WE, Luther S и др. (Июль 2018 г.). «Формирование пула интратимических дендритных клеток требует опосредованного CCL21 набора предшественников CCR7+ в тимус». Журнал иммунологии . 201 (2): 516–523. doi :10.4049/jimmunol.1800348. PMC 6036229. PMID  29784760 . 
  11. ^ Palmer E (май 2003 г.). «Отрицательный отбор — очищение репертуара Т-клеток от плохих яблок». Nature Reviews. Иммунология . 3 (5): 383–391. doi :10.1038/nri1085. PMID  12766760.
  12. ^ Kim JM, Rasmussen JP, Rudensky AY (февраль 2007 г.). «Регуляторные Т-клетки предотвращают катастрофический аутоиммунитет на протяжении всей жизни мышей». Nature Immunology . 8 (2): 191–197. doi :10.1038/ni1428. PMID  17136045.
  13. ^ Sprent J, Kishimoto H (май 2001). «Тимус и центральная толерантность». Philosophical Transactions of the Royal Society of London . Series B, Biological Sciences. 356 (1409): 609–616. doi :10.1098/rstb.2001.0846. PMC 1088448. PMID  11375064 . 
  14. ^ abcdef Love, Paul E.; Bhandoola, Avinash (2011). «Интеграция сигналов и перекрестные помехи во время миграции и эмиграции тимоцитов». Nature Reviews Immunology . 11 (7): 469–477. doi :10.1038/nri2989. ISSN  1474-1733. PMC 3710714. PMID 21701522  . 
  15. ^ Злотофф, Дэниел А.; Шварц, Бенджамин А.; Бхандула, Авинаш (2008). «Долгая дорога к тимусу: генерация, мобилизация и циркуляция предшественников Т-клеток у мышей и людей». Семинары по иммунопатологии . 30 (4): 371–382. doi :10.1007/s00281-008-0133-4. ISSN  1863-2297. PMID  18925398.
  16. ^ ab Zlotoff, Daniel A.; Sambandam, Arivazhagan; Logan, Theodore D.; Bell, J. Jeremiah; Schwarz, Benjamin A.; Bhandoola, Avinash (11 марта 2010 г.). "CCR7 и CCR9 вместе рекрутируют гемопоэтические предшественники во взрослый тимус". Blood . 115 (10): 1897–1905. doi :10.1182/blood-2009-08-237784. ISSN  0006-4971. PMC 2837318 . PMID  19965655. 
  17. ^ abc Zlotoff, Daniel A.; Bhandoola, Avinash (2011). «Миграция гемопоэтических предшественников во взрослый тимус». Annals of the New York Academy of Sciences . 1217 (1): 122–138. Bibcode : 2011NYASA1217..122Z. doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05881.x. ISSN  0077-8923. PMC 3076003. PMID 21251013  . 
  18. ^ abcdefg Шах, Дивья К.; Суньига-Пфлюкер, Хуан Карлос (1 мая 2014 г.). «Обзор внутритимических сложностей развития Т-клеток». Журнал иммунологии . 192 (9): 4017–4023. doi : 10.4049/jimmunol.1302259. ISSN  0022-1767. ПМИД  24748636.
  19. ^ abcd Ротенберг, Эллен В. (2021). «Одиночные клетки, изучающие гемопоэтическую генерацию предшественников Т-лимфоцитов у мышей и людей». Экспериментальная гематология . 95 : 1–12. doi : 10.1016/j.exphem.2020.12.005. PMC 8018899. PMID 33454362  . 
  20. ^ ab Parker, Morgan E.; Ciofani, Maria (2020). «Регулирование диверсификации эффекторов γδ T-клеток в тимусе». Frontiers in Immunology . 11 : 42. doi : 10.3389/fimmu.2020.00042 . ISSN  1664-3224. PMC 6992645. PMID 32038664  . 
  21. ^ Ciofani, Maria; Zúñiga-Pflücker, Juan Carlos (2010). «Определение развития γδ- и αß-Т-клеток». Nature Reviews. Иммунология . 10 (9): 657–663. doi :10.1038/nri2820. ISSN  1474-1741. PMID  20725107.
  22. ^ Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ и др. (ноябрь 2002 г.). «Проекция иммунологической собственной тени в тимусе белком aire». Science . 298 (5597): 1395–1401. Bibcode :2002Sci...298.1395A. doi :10.1126/science.1075958. PMID  12376594. S2CID  13989491.
  23. ^ Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (апрель 2003 г.). «Aire ​​регулирует отрицательный отбор органоспецифических Т-клеток». Nature Immunology . 4 (4): 350–354. doi :10.1038/ni906. PMID  12612579. S2CID  4561402.
  24. ^ ab Schwartz RH (апрель 2012 г.). «Исторический обзор иммунологической толерантности». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 4 (4): a006908. doi :10.1101/cshperspect.a006908. PMC 3312674. PMID 22395097  . 
  25. ^ ab Liston A (январь 2011 г.). «Иммунологическая толерантность 50 лет спустя Нобелевской премии Бернета». Иммунология и клеточная биология . 89 (1): 14–15. doi : 10.1038/icb.2010.138 . PMID  21209621.
  26. ^ Silverstein AM (март 2016 г.). «Любопытный случай вручения Нобелевской премии 1960 г. Бернету и Медавару». Иммунология . 147 (3): 269–274. doi :10.1111/imm.12558. PMC 4754613. PMID  26790994 .