stringtranslate.com

Кавернозная гемангиома центральной нервной системы

Пещеристые мальформации головного мозга (ПМЦ) — это кавернозная гемангиома , которая возникает в центральной нервной системе . Ее можно считать вариантом гемангиомы , она характеризуется крупно расширенными кровеносными сосудами и крупными сосудистыми каналами, менее четко очерченными и более глубоко связанными с глубокими структурами, с одним слоем эндотелия и отсутствием нейронной ткани внутри поражений. Эти тонкостенные сосуды напоминают синусоидальные полости, заполненные застойной кровью. Кровеносные сосуды у пациентов с кавернозными мальформациями головного мозга (ПМЦ) могут иметь диаметр от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Большинство поражений возникают в головном мозге, но может быть затронут любой орган. [1]

Симптомы и признаки

Клинические симптомы центральной нервной системы включают повторяющиеся головные боли , очаговые неврологические дефициты, геморрагический инсульт и судороги , но CCM может также протекать бессимптомно . Характер и тяжесть симптомов зависят от локализации поражения. [ необходима цитата ]

ККМ и венозные ангиомы

Аномалия развития вен, обнаруженная на МРТ (аксиальная проекция T1 с контрастным усилением).

В 30% случаев наблюдается совпадение CCM с венозной ангиомой, также известной как аномалия развития вен . Эти поражения выглядят либо как усиление линейных кровеносных сосудов, либо как caput medusae , радиальная ориентация мелких сосудов, напоминающая волосы Медузы из греческой мифологии . Считается, что эти поражения представляют собой аномалии развития нормального венозного дренажа. Эти поражения не следует удалять, так как сообщалось о венозных инфарктах. При обнаружении в сочетании с CCM, требующей резекции, следует проявлять большую осторожность, чтобы не повредить ангиому. [ необходима цитата ]

Генетика

Семейные формы CCM встречаются в трех известных генетических локусах. Ген CCM1 кодирует KRIT1 (krev-взаимодействие, захваченное 1), [2] [3] и, как было обнаружено, связывается с ICAP1alpha (интегрин цитоплазматический домен, ассоциированный с белком альфа), [4] бета1- интегрин- ассоциированным белком. Конкретная мутация в CCM1 (мутация Q455X) объясняет кластер случаев на юго-западе США. [5] Этот кластер, особенно в северной части Нью-Мексико, является примером эффекта основателя ; он был прослежен до ранних испанских поселенцев. [6]

Ген CCM2 кодирует белок, называемый малькавернин, который содержит домен связывания фосфотирозина. [7] Точная биологическая функция CCM2 не ясна. Недавно было показано, что белки CCM1 и CCM2, а также ICAP1alpha образуют макромолекулярный комплекс в клетке. Кроме того, похоже, что белок CCM2 может функционировать как белок-каркас для MAP-киназ , которые необходимы для активации p38 в ответ на осмотический стресс, включая MEKK3 и MKK3 . [8] Он также связывается с Rac и актином . Поэтому белок CCM2 также называют OSM (osmosensing scaffold for MEKK3). [ необходима цитата ]

Ген CCM3 является самым последним идентифицированным геном CCM. CCM3 известен как PDCD10 (programmed cell death 10), который изначально был идентифицирован как ген, который активируется во время индукции апоптоза (клеточной смерти) в TF-1 , линии миелоидных клеток человека . [9] Точная роль белка PDCD10 в пути CCM не ясна. Недавно было показано, что PDCD10 образует комплекс с белком CCM1 (KRIT1) и белком CCM2 (OSM). PDCD10 напрямую взаимодействует с OSM независимо от взаимодействия KRIT1-OSM. Продолжаются исследования для определения функции и свойств всех трех продуктов гена CCM, а также путей реакции, в которых они участвуют. [ необходима цитата ]

Данные свидетельствуют о том, что четвертый ген, CCM4, также может вызывать CCM. [10] Мутации в этих генах составляют от 70 до 80 процентов всех случаев церебральных кавернозных мальформаций. Остальные 20–30 процентов случаев могут быть вызваны другими, еще не идентифицированными генами. Недавно было показано, что делеция CDC42 в эндотелиальных клетках вызывает церебральные сосудистые мальформации, что позволяет предположить, что это может быть четвертый ген, вовлеченный в патологию CCM. [11]

Недавно сообщалось об усилении функциональных мутаций в Pik3ca как при спорадической, так и при семейной ССМП [12] [13], что позволяет предположить, что, как и при раке, поражения ССМП должны подавлять гены-супрессоры опухолей и активировать онкогены. [12]

Механизмы

В патологии CCM было выявлено множество молекулярных механизмов. В 2015 году было сообщено, что эндотелиальные клетки, формирующие церебральные сосудистые мальформации, претерпевают эндотелиально-мезенхимальный переход как при спорадической, так и при семейной CCM [14] [15]

Сообщалось, что мутантные эндотелиальные клетки CCM подвергаются клональной экспансии и способны привлекать немутантные клетки в очаги поражения [16] [17]. Недавно сообщалось, что иммунотромбоз и гипоксия также нарушаются при CCM. [18]

Диагноз

Диагноз обычно ставится с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), в частности, с использованием специальной техники визуализации, известной как градиентно-эхо-последовательность МРТ, которая может обнаружить небольшие или точечные поражения, которые в противном случае могли бы остаться незамеченными. Эти поражения также более заметны на FLAIR -визуализации по сравнению со стандартным взвешиванием T2. FLAIR-визуализация отличается от градиентных последовательностей. Скорее, она похожа на взвешивание T2, но подавляет сигнал свободно текущей жидкости. Иногда покоящиеся CCM могут быть обнаружены как случайные находки во время МРТ-исследований, назначенных по другим причинам. Многие кавернозные гемангиомы обнаруживаются «случайно» во время МРТ, ищущих другие патологии. Эти « инцидентомы », как правило, бессимптомны. Однако в случае кровоизлияния КТ более эффективно показывает новую кровь, чем МРТ, и при подозрении на кровоизлияние в мозг сначала может быть назначена КТ, а затем МРТ для подтверждения типа поражения, которое кровоточило. [19] Иногда внешний вид поражения, полученный с помощью МРТ, остается неопределенным. Следовательно, нейрохирурги назначают церебральную ангиограмму или магнитно-резонансную ангиограмму. Поскольку CCM являются поражениями с низким кровотоком (они прикреплены к венозной стороне кровеносной системы), они будут ангиографически скрытыми (невидимыми). Если поражение различимо с помощью ангиограммы в том же месте, что и на МРТ, то артериовенозная мальформация (АВМ) становится основной проблемой. [ необходима цитата ]

Уход

Лечение симптоматической CCM возможно только хирургическим путем, в зависимости от локализации поражений. В настоящее время не существует фармацевтических препаратов для лечения CCM. [18]

Заболеваемость

Заболеваемость среди населения в целом составляет примерно 0,5%, а клинические симптомы обычно появляются в возрасте от 20 до 30 лет. [20] Когда-то считавшиеся строго врожденными, эти сосудистые поражения, как было обнаружено, возникают de novo . Они могут появляться либо спорадически, либо иметь аутосомно-доминантное наследование. [ необходима цитата ]

Ссылки

  1. ^ Batra S, Lin D, Recinos PF, Zhang J, Rigamonti D (декабрь 2009 г.). «Кавернозные мальформации: естественная история, диагностика и лечение». Nature Reviews. Neurology . 5 (12): 659–670. doi :10.1038/nrneurol.2009.177. PMID  19953116. S2CID  11888726.
  2. ^ Laberge-le Couteulx S, Jung HH, Labauge P, Houtteville JP, Lescoat C, Cecillon M и др. (октябрь 1999 г.). «Укороченные мутации в CCM1, кодирующем KRIT1, вызывают наследственные кавернозные ангиомы». Nature Genetics . 23 (2): 189–193. doi :10.1038/13815. PMID  10508515. S2CID  22297740.
  3. ^ Sahoo T, Johnson EW, Thomas JW, Kuehl PM, Jones TL, Dokken CG и др. (ноябрь 1999 г.). «Мутации в гене, кодирующем KRIT1, связывающий белок Krev-1/rap1a, вызывают церебральные кавернозные мальформации (CCM1)». Human Molecular Genetics . 8 (12): 2325–2333. doi : 10.1093/hmg/8.12.2325 . PMID  10545614.
  4. ^ Завистовский Ю.С., Серебрянский И.Г., Ли М.Ф., Големис Е.А., Марчук Д.А. (февраль 2002 г.). «Ассоциация KRIT1 с интегрин-связывающим белком ICAP-1: новое направление в выяснении патогенеза церебральных кавернозных мальформаций (CCM1)». Молекулярная генетика человека . 11 (4): 389–396. дои : 10.1093/hmg/11.4.389 . ПМИД  11854171.
  5. ^ Petersen TA, Morrison LA, Schrader RM, Hart BL (февраль 2010 г.). «Семейные и спорадические кавернозные мальформации: различия в ассоциации венозных аномалий развития и фенотипе поражения». AJNR. Американский журнал нейрорадиологии . 31 (2): 377–382. doi :10.3174/ajnr.A1822. PMC 4455949. PMID  19833796 . 
  6. ^ Gunel M, Awad IA, Finberg K, Anson JA, Steinberg GK, Batjer HH и др. (апрель 1996 г.). «Основатель мутации как причина церебральной кавернозной мальформации у испаноязычных американцев». The New England Journal of Medicine . 334 (15): 946–951. doi : 10.1056/NEJM199604113341503 . PMID  8596595.
  7. ^ Liquori CL, Berg MJ, Siegel AM, Huang E, Zawistowski JS, Stoffer T и др. (декабрь 2003 г.). «Мутации в гене, кодирующем новый белок, содержащий домен связывания фосфотирозина, вызывают церебральные кавернозные мальформации 2-го типа». American Journal of Human Genetics . 73 (6): 1459–1464. doi :10.1086/380314. PMC 1180409 . PMID  14624391. 
  8. ^ Zawistowski JS, Stalheim L, Uhlik MT, Abell AN, Ancrile BB, Johnson GL, Marchuk DA (сентябрь 2005 г.). «Взаимодействие белков CCM1 и CCM2 в клеточной сигнализации: значение для патогенеза церебральных кавернозных мальформаций». Human Molecular Genetics . 14 (17): 2521–2531. doi : 10.1093/hmg/ddi256 . PMID  16037064.
  9. ^ Bergametti F, Denier C, Labauge P, Arnoult M, Boetto S, Clanet M, et al. (Société Française de Neurochirurgie) (январь 2005 г.). «Мутации в гене запрограммированной клеточной смерти 10 вызывают церебральные кавернозные мальформации». American Journal of Human Genetics . 76 (1): 42–51. doi :10.1086/426952. PMC 1196432 . PMID  15543491. 
  10. ^ Liquori CL, Berg MJ, Squitieri F, Ottenbacher M, Sorlie M, Leedom TP и др. (январь 2006 г.). «Низкая частота мутаций PDCD10 в группе пробандов CCM3: потенциал для четвертого локуса CCM». Human Mutation . 27 (1): 118. doi : 10.1002/humu.9389 . PMID  16329096. S2CID  30609244.
  11. ^ Кастро М., Лавинья Б., Андо К., Альварес-Аснар А., Абу Таха А., Брейкбуш С. и др. (апрель 2019 г.). «Делегия CDC42 вызывает пороки развития сосудов головного мозга за счет увеличения MEKK3-зависимой экспрессии KLF4». Исследование кровообращения . 124 (8): 1240–1252. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.118.314300 . ПМИД  30732528.
  12. ^ ab Ren, Aileen A.; Snellings, Daniel A.; Su, Yourong S.; Hong, Courtney C.; Castro, Marco; Tang, Alan T.; Detter, Matthew R.; Hobson, Nicholas; Girard, Romuald; Romanos, Sharbel; Lightle, Rhonda; Moore, Thomas; Shenkar, Robert; Benavides, Christian; Beaman, M. Makenzie (10.06.2021). "Мутации PIK3CA и CCM вызывают каверномы через механизм, похожий на рак". Nature . 594 (7862): 271–276. Bibcode :2021Natur.594..271R. doi :10.1038/s41586-021-03562-8. ISSN  0028-0836. PMC 8626098. PMID  33910229 . 
  13. ^ Пейр, Матье; Миягисима, Даниэль; Бьелле, Франк; Шапон, Франсуаза; Сиерант, Майкл; Вено, Куиттери; Леронд, Джули; Марижон, Полина; Аби-Джауде, Самия; Ле Ван, Туан; Лабреш, Карим; Хоулстон, Ричард; Фейзан, Максим; Клемансо, Стефан; Бох, Анн-Лора (9 сентября 2021 г.). «Соматические мутации PIK3CA при спорадических кавернозных пороках развития головного мозга». Медицинский журнал Новой Англии . 385 (11): 996–1004. doi : 10.1056/NEJMoa2100440. ISSN  0028-4793. ПМК 8606022 . PMID  34496175. 
  14. ^ Maddaluno L, Rudini N, Cuttano R, Bravi L, Giampietro C, Corada M и др. (июнь 2013 г.). «EndMT способствует началу и прогрессированию церебральных кавернозных мальформаций». Nature . 498 (7455): 492–496. Bibcode :2013Natur.498..492M. doi :10.1038/nature12207. PMID  23748444. S2CID  205234132.
  15. ^ Bravi L, Malinverno M, Pisati F, Rudini N, Cuttano R, Pallini R и др. (март 2016 г.). «Эндотелиальные клетки, выстилающие спорадические церебральные кавернозные мальформации каверномы, подвергаются эндотелиально-мезенхимальному переходу». Stroke . 47 (3): 886–890. doi : 10.1161/STROKEAHA.115.011867 . PMID  26839352.
  16. ^ Малинверно, Маттео; Мадерна, Клаудио; Абу Таха, Абдаллах; Корада, Моника; Орсениго, Фабрицио; Валентино, Мариаэлена; Писати, Федерика; Фуско, Кармела; Грациано, Паоло; Джаннотта, Моника; Ю, Цин Сисси; Цзэн, И Ариал; Лампуньяни, Мария Грация; Магнуссон, Питера У.; Дежана, Элизабетта (24 июня 2019 г.). «Клональная экспансия эндотелиальных клеток при развитии кавернозных мальформаций головного мозга». Природные коммуникации . 10 (1): 2761. Бибкод : 2019NatCo..10.2761M. дои : 10.1038/s41467-019-10707-x. ISSN  2041-1723. PMC 6591323. PMID  31235698 . 
  17. ^ Деттер, Мэтью Р.; Снеллингс, Дэниел А.; Марчук, Дуглас А. (2018-10-26). «Церебральные кавернозные мальформации развиваются через клональную экспансию мутантных эндотелиальных клеток». Circulation Research . 123 (10): 1143–1151. doi : 10.1161 /CIRCRESAHA.118.313970. ISSN  0009-7330. PMC 6205520. PMID  30359189. 
  18. ^ ab Globisch MA, Onyeogaziri FC, Smith RO, Arce M, Magnusson PU (октябрь 2022 г.). «Нарушение регуляции гемостаза и иммунотромбоз при церебральных кавернозных мальформациях». Международный журнал молекулярных наук . 23 (20): 12575. doi : 10.3390/ijms232012575 . PMC 9604397. PMID  36293431. 
  19. ^ Mouchtouris N, Chalouhi N, Chitale A, Starke RM, Tjoumakaris SI, Rosenwasser RH, Jabbour PM (2015). «Лечение церебральных кавернозных мальформаций: от диагностики до лечения». TheScientificWorldJournal . 2015 : 808314. doi : 10.1155/2015/808314 . PMC 4300037. PMID  25629087 . 
  20. ^ Rigamonti D, Hadley MN, Drayer BP, Johnson PC, Hoenig-Rigamonti K, Knight JT, Spetzler RF (август 1988 г.). «Церебральные пещеристые мальформации. Частота и семейное возникновение». The New England Journal of Medicine . 319 (6): 343–347. doi :10.1056/NEJM198808113190605. PMID  3393196.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки