Церивастатин ( МНН , [1] торговые марки: Байкол , Липобай ) представляет собой синтетический представитель класса статинов , используемых для снижения уровня холестерина и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний . В конце 1990-х годов его продавала фармацевтическая компания Bayer AG , конкурируя с весьма успешным аторвастатином (Липитор) компании Pfizer . Церивастатин был добровольно снят с мирового рынка в 2001 году из-за сообщений о смертельном рабдомиолизе .
В ходе постмаркетингового наблюдения было зарегистрировано 52 случая смерти у пациентов, принимавших церивастатин, главным образом от рабдомиолиза и вызванной им почечной недостаточности . [2] Риски были выше у пациентов, принимавших фибраты , в основном гемфиброзил (лопид), и у пациентов, принимавших самую высокую (0,8 мг/день) дозу церивастатина. Компания Bayer AG добавила в упаковку противопоказание для одновременного применения церивастатина и гемфиброзила через 18 месяцев после обнаружения лекарственного взаимодействия. [3] Частота смертельных случаев рабдомиолиза при приеме церивастатина была от 16 до 80 раз выше, чем при приеме других статинов. [4] Сообщалось еще о 385 несмертельных случаях рабдомиолиза . В результате риск этого (редкого) осложнения в 5-10 раз выше, чем при применении других статинов . Церивастатин также вызывал миопатию дозозависимым образом при применении в качестве монотерапии, но это выяснилось только после того, как на компанию Bayer был подан иск и были открыты неопубликованные документы компании. [5]
Церивастатин состоит из фторфенила, связанного с пиридином. Пиридин имеет две изопропильные группы, одну метоксигруппу и боковую цепь дигидроксигептановой кислоты. Группа дигидроксигептановой кислоты является функциональной частью молекулы. Эта часть будет связываться с редуктазой HMG-CoA, делая ее недоступной для HMG-CoA. [6] Церивастатин – это чистый синтетический препарат, созданный для создания более мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Церивастатин был наиболее мощным ингибитором с константой ингибирования 0,5 мкг/л, что делало его эффективным уже в низких дозах. Его принимают внутрь в виде таблеток, в которых он сочетается с натриевой солью. Тогда название ИЮПАК будет (+)-(3R,5S,6E)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидрокси-6. -мононатриевая соль гептеновой кислоты. [7] Церивастатин натрия (C22H33FNO3Na) принимают перорально в виде таблеток. Молекулярная масса составляет 481,5 г/моль. [6] Он не имеет запаха и растворим в воде, метаноле и этаноле. В кислой среде он подвергается циклизации с образованием пиридинолактона. [7]
Для лечения гиперлипидемии — состояния, сопровождающегося высоким уровнем холестерина, можно использовать пять основных классов препаратов. Это секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота, производные фиброевой кислоты, пробукол и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Церивастатин в основном действует путем конкурентного ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, которая является ферментом, ограничивающим скорость биосинтеза холестерина. [8] [9] Это происходит во время мевалонатного пути в печени, где гидроксилметилглутарил превращается в мевалонат. Церивастатин является синтетическим и энантиомерно чистым ингибитором редуктазы, что означает, что он может встраиваться в активный центр фермента и, следовательно, конкурировать с субстратом HMG-CoA, который является нативным субстратом редуктазы. [10] Из-за конкуренции скорость производства мевалоната ферментом снижается. Это также означает, что скорость последующего биосинтеза снижается, поскольку доступно меньше исходного материала. В конечном итоге это приведет к снижению уровня холестерина.
Местоположение биосинтеза холестерина и ингибирования ГМГ-КоА имеет важное значение, поскольку большая часть циркулирующего холестерина возникает в результате внутреннего производства, а не из пищи. Если печень не может производить больше холестерина, уровень холестерина в крови снизится. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вызывают вторичную активацию печеночных рецепторов ЛПНП с увеличением клиренса ЛПНП-холестерина и снижением как общего холестерина, так и холестерина ЛПНП в сыворотке.
Церивастатин метаболизируется печеночным путем. [11] Исследования in vitro с клетками печени человека показали, что два метаболических пути одинаково важны; деметилирование бензилметилового эфира и гидроксилирование по одной метильной группе 6-изопропильного заместителя. [12] [13] Деметилирование катализируется ферментами CYP2C8 и CYP3A4, которые образуют метаболит, известный как M-1 в пути метаболита церивастатина. Гидроксилирование катализируется CYP2C8, который генерирует основной активный метаболит М-23. [6] М-1 и М-23, как и церивастатин, фармакологически активны и обладают сравнимой эффективностью. Комбинация последнего приводит к образованию еще одного второстепенного метаболита, не обнаруживаемого в плазме, который также известен как М-24. После приема церивастатина в дозе 0,8 мг средние значения Cmax в равновесном состоянии для церивастатина, М-1 и М-23 составляли 12,7, 0,55 и 1,4 мкг/л соответственно. Следовательно, можно сделать вывод, что эффект снижения уровня холестерина в основном обусловлен самим церивастатином.
Ингибирующую активность церивастатина сравнивали с активностью других статинов, в частности ловастатина, симвастатина и правастатина. Это сравнение было проведено путем определения значений IC50 каждого соединения. Эти значения составляли 77 нМ, 66 нМ и 176 нМ для этих статинов соответственно, в то время как значение для церивастатина составляло 1,1 нМ. Используя графики Диксона, константа ингибирования церивастатина составила 1,3×10-9 М, что более чем в 100 раз ниже, чем константа ингибирования ловастатина , равная, как известно, 150×10-9 М. Сравнить активность церивастатина с активностью Для других статинов значение IC25 также определялось для различных типов гладкомышечных клеток человека: клеток левой внутренней молочной артерии (HSMC), фибробластов роговицы (HCF), миобластов поперечнополосатых мышц (HM) и эндотелиальных клеток пупочной вены (HUVEC). . Активность в этих группах мышечных клеток сравнивали с активностью перечисленных выше статинов, а также аторвастатина и флувастатина .
Фармакологические результаты церивастатина показывают, что он является наиболее активным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы среди известных статинов. Из-за его высокого сродства к ферменту он, по-видимому, предлагает терапию сверхнизкими дозами в микрограммовом диапазоне. Однако из-за относительно серьезных побочных эффектов по сравнению с другими статинами его использование на рынке было прекращено.
Дозировки доступного препарата церивастатина варьировались от 0,2 до 0,8 мг, в результате чего фактическая доза составляла 1,9–13,1 мкг/кг массы тела, при которой сообщалось о рабдомиолизе. [14] Хотя механизм миопатии, вызванной церивастатином, точно не известен, [15] риск увеличивается с увеличением дозы статина. [3] [16] [17] Этот риск также увеличивается среди пациентов, одновременно получавших гемфиброзил [3] [18] или ловастатин [16] , и известно взаимодействие между этими препаратами и церивастатином. В США зарегистрирован 31 случай смерти, связанный с церивастатином, и еще 21 случай смерти во всем мире. Также было зарегистрировано 385 случаев несмертельного рабдомиолиза среди примерно 700 000 пользователей в США. [3] В 12 из 31 зарегистрированного случая смерти от рабдомиолиза, связанного с церивастатином, в США было замешано взаимодействие церивастатин-гемфиброзил, тогда как в 7 из 31 летального случая в США церивастатин сочетался с ловастатином. [3] [16] Частота сообщений о летальном рабдомиолизе в сочетании с монотерапией церивастатином составляет 1,9 на миллион назначений, что в 10-50 раз выше, чем для других статинов. [16]
В целом церивастатин хорошо переносится, побочные эффекты наблюдаются редко. Незначительные побочные эффекты включают диарею, усталость, газы, изжогу, заложенность носа и головную боль. Пациентам с алкогольными или другими заболеваниями печени рекомендуется применять церивастатин с осторожностью. [19]