stringtranslate.com

церивастатин

Церивастатин ( МНН , [1] торговые марки: Байкол , Липобай ) представляет собой синтетический представитель класса статинов , используемых для снижения уровня холестерина и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний . В конце 1990-х годов его продавала фармацевтическая компания Bayer AG , конкурируя с весьма успешным аторвастатином (Липитор) компании Pfizer . Церивастатин был добровольно снят с мирового рынка в 2001 году из-за сообщений о смертельном рабдомиолизе .

В ходе постмаркетингового наблюдения было зарегистрировано 52 случая смерти у пациентов, принимавших церивастатин, главным образом от рабдомиолиза и вызванной им почечной недостаточности . [2] Риски были выше у пациентов, принимавших фибраты , в основном гемфиброзил (лопид), и у пациентов, принимавших самую высокую (0,8 мг/день) дозу церивастатина. Компания Bayer AG добавила в упаковку противопоказание для одновременного применения церивастатина и гемфиброзила через 18 месяцев после обнаружения лекарственного взаимодействия. [3] Частота смертельных случаев рабдомиолиза при приеме церивастатина была от 16 до 80 раз выше, чем при приеме других статинов. [4] Сообщалось еще о 385 несмертельных случаях рабдомиолиза . В результате риск этого (редкого) осложнения в 5-10 раз выше, чем при применении других статинов . Церивастатин также вызывал миопатию дозозависимым образом при применении в качестве монотерапии, но это выяснилось только после того, как на компанию Bayer был подан иск и были открыты неопубликованные документы компании. [5]

Структура и реакционная способность

Церивастатин состоит из фторфенила, связанного с пиридином. Пиридин имеет две изопропильные группы, одну метоксигруппу и боковую цепь дигидроксигептановой кислоты. Группа дигидроксигептановой кислоты является функциональной частью молекулы. Эта часть будет связываться с редуктазой HMG-CoA, делая ее недоступной для HMG-CoA. [6] Церивастатин – это чистый синтетический препарат, созданный для создания более мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Церивастатин был наиболее мощным ингибитором с константой ингибирования 0,5 мкг/л, что делало его эффективным уже в низких дозах. Его принимают внутрь в виде таблеток, в которых он сочетается с натриевой солью. Тогда название ИЮПАК будет (+)-(3R,5S,6E)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидрокси-6. -мононатриевая соль гептеновой кислоты. [7] Церивастатин натрия (C22H33FNO3Na) принимают перорально в виде таблеток. Молекулярная масса составляет 481,5 г/моль. [6] Он не имеет запаха и растворим в воде, метаноле и этаноле. В кислой среде он подвергается циклизации с образованием пиридинолактона. [7]

Механизм действия

Для лечения гиперлипидемии — состояния, сопровождающегося высоким уровнем холестерина, можно использовать пять основных классов препаратов. Это секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота, производные фиброевой кислоты, пробукол и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Церивастатин в основном действует путем конкурентного ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, которая является ферментом, ограничивающим скорость биосинтеза холестерина. [8] [9] Это происходит во время мевалонатного пути в печени, где гидроксилметилглутарил превращается в мевалонат. Церивастатин является синтетическим и энантиомерно чистым ингибитором редуктазы, что означает, что он может встраиваться в активный центр фермента и, следовательно, конкурировать с субстратом HMG-CoA, который является нативным субстратом редуктазы. [10] Из-за конкуренции скорость производства мевалоната ферментом снижается. Это также означает, что скорость последующего биосинтеза снижается, поскольку доступно меньше исходного материала. В конечном итоге это приведет к снижению уровня холестерина.

Местоположение биосинтеза холестерина и ингибирования ГМГ-КоА имеет важное значение, поскольку большая часть циркулирующего холестерина возникает в результате внутреннего производства, а не из пищи. Если печень не может производить больше холестерина, уровень холестерина в крови снизится. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вызывают вторичную активацию печеночных рецепторов ЛПНП с увеличением клиренса ЛПНП-холестерина и снижением как общего холестерина, так и холестерина ЛПНП в сыворотке.

Метаболизм

Церивастатин метаболизируется печеночным путем. [11] Исследования in vitro с клетками печени человека показали, что два метаболических пути одинаково важны; деметилирование бензилметилового эфира и гидроксилирование по одной метильной группе 6-изопропильного заместителя. [12] [13] Деметилирование катализируется ферментами CYP2C8 и CYP3A4, которые образуют метаболит, известный как M-1 в пути метаболита церивастатина. Гидроксилирование катализируется CYP2C8, который генерирует основной активный метаболит М-23. [6] М-1 и М-23, как и церивастатин, фармакологически активны и обладают сравнимой эффективностью. Комбинация последнего приводит к образованию еще одного второстепенного метаболита, не обнаруживаемого в плазме, который также известен как М-24. После приема церивастатина в дозе 0,8 мг средние значения Cmax в равновесном состоянии для церивастатина, М-1 и М-23 составляли 12,7, 0,55 и 1,4 мкг/л соответственно. Следовательно, можно сделать вывод, что эффект снижения уровня холестерина в основном обусловлен самим церивастатином.

Эффективность, токсичность и побочные эффекты

Эффективность и токсичность

Ингибирующую активность церивастатина сравнивали с активностью других статинов, в частности ловастатина, симвастатина и правастатина. Это сравнение было проведено путем определения значений IC50 каждого соединения. Эти значения составляли 77 нМ, 66 нМ и 176 нМ для этих статинов соответственно, в то время как значение для церивастатина составляло 1,1 нМ. Используя графики Диксона, константа ингибирования церивастатина составила 1,3×10-9 М, что более чем в 100 раз ниже, чем константа ингибирования ловастатина , равная, как известно, 150×10-9 М. Сравнить активность церивастатина с активностью Для других статинов значение IC25 также определялось для различных типов гладкомышечных клеток человека: клеток левой внутренней молочной артерии (HSMC), фибробластов роговицы (HCF), миобластов поперечнополосатых мышц (HM) и эндотелиальных клеток пупочной вены (HUVEC). . Активность в этих группах мышечных клеток сравнивали с активностью перечисленных выше статинов, а также аторвастатина и флувастатина .

Фармакологические результаты церивастатина показывают, что он является наиболее активным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы среди известных статинов. Из-за его высокого сродства к ферменту он, по-видимому, предлагает терапию сверхнизкими дозами в микрограммовом диапазоне. Однако из-за относительно серьезных побочных эффектов по сравнению с другими статинами его использование на рынке было прекращено.

Дозировки доступного препарата церивастатина варьировались от 0,2 до 0,8 мг, в результате чего фактическая доза составляла 1,9–13,1 мкг/кг массы тела, при которой сообщалось о рабдомиолизе. [14] Хотя механизм миопатии, вызванной церивастатином, точно не известен, [15] риск увеличивается с увеличением дозы статина. [3] [16] [17] Этот риск также увеличивается среди пациентов, одновременно получавших гемфиброзил [3] [18] или ловастатин [16] , и известно взаимодействие между этими препаратами и церивастатином. В США зарегистрирован 31 случай смерти, связанный с церивастатином, и еще 21 случай смерти во всем мире. Также было зарегистрировано 385 случаев несмертельного рабдомиолиза среди примерно 700 000 пользователей в США. [3] В 12 из 31 зарегистрированного случая смерти от рабдомиолиза, связанного с церивастатином, в США было замешано взаимодействие церивастатин-гемфиброзил, тогда как в 7 из 31 летального случая в США церивастатин сочетался с ловастатином. [3] [16] Частота сообщений о летальном рабдомиолизе в сочетании с монотерапией церивастатином составляет 1,9 на миллион назначений, что в 10-50 раз выше, чем для других статинов. [16]

Побочные эффекты

В целом церивастатин хорошо переносится, побочные эффекты наблюдаются редко. Незначительные побочные эффекты включают диарею, усталость, газы, изжогу, заложенность носа и головную боль. Пациентам с алкогольными или другими заболеваниями печени рекомендуется применять церивастатин с осторожностью. [19]

Рекомендации

  1. ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования (МНН): Список 36» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения. 1996. с. 142 . Проверено 29 ноября 2016 г.
  2. ^ Компакт-диск Фурберга, Питт Б (2001). «Отзыв церивастатина с мирового рынка». Текущие контролируемые исследования в области сердечно-сосудистой медицины . 2 (5): 205–207. дои : 10.1186/cvm-2-5-205 . ПМК 59524 . ПМИД  11806796. 
  3. ^ abcde Psaty BM, Furberg CD, Ray WA, Weiss NS (декабрь 2004 г.). «Возможность конфликта интересов при оценке предполагаемых побочных реакций на лекарства: использование церивастатина и риск рабдомиолиза». ДЖАМА . 292 (21): 2622–2631. дои : 10.1001/jama.292.21.2622. ПМИД  15572720.
  4. ^ Цайтлингер М, Мюллер М (2003). «[Модели клинико-фармакологического объяснения рабдомиолиза, связанного с церивастатином]». Wiener Medizinische Wochenschrift (на немецком языке). 153 (11–12): 250–254. дои : 10.1046/j.1563-258X.2003.03029.x. PMID  12879633. S2CID  38741903.
  5. ^ Сайто М., Хирата-Коидзуми М., Мияке С., Хасегава Р. (2005). «[Отзыв церивастатина выявил недостаток системы постмаркетингового надзора в США]». Кокурицу Иякухин Сёкухин Эйсэй Кенкюдзё Хококу = Бюллетень Национального института медицинских наук (на японском языке) (123): 41–45. ПМИД  16541751.
  6. ^ abc «Церивастатин». Наркобанк .
  7. ^ ab Mück W (август 2000 г.). «Клиническая фармакокинетика церивастатина». Клиническая фармакокинетика . 39 (2): 99–116. дои : 10.2165/00003088-200039020-00002. ПМИД  10976657.
  8. ^ Кульманн Дж., Мюк В., Бишофф Х., Койц Э., Ллевелин М. (1998). «Церивастатин (BAY w 6228): новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы». Обзоры сердечно-сосудистых препаратов . 16 (3): 236–263. дои : 10.1111/j.1527-3466.1998.tb00357.x .
  9. ^ Эндо А (ноябрь 1992 г.). «Открытие и разработка ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы». Журнал исследований липидов . 33 (11): 1569–1582. дои : 10.1016/S0022-2275(20)41379-3 . ПМИД  1464741.
  10. ^ Лауфс У, Кастодис Ф, Бём М (2006). «Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при хронической сердечной недостаточности: потенциальные механизмы пользы и риска». Наркотики . 66 (2): 145–154. дои : 10.2165/00003495-200666020-00002. ПМИД  16451090.
  11. ^ Портер К.Е., Тернер Н.А. (июль 2011 г.). «Статины и ремоделирование миокарда: клеточные и молекулярные пути». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 13 : е22. дои : 10.1017/S1462399411001931. ПМИД  21718586.
  12. ^ Миеттинен Т.А. (март 1982 г.). «Суточные изменения предшественников холестерина, сквалена и метилстеринов в липопротеинах плазмы человека». Журнал исследований липидов . 23 (3): 466–473. дои : 10.1016/S0022-2275(20)38144-X . ПМИД  7200504.
  13. ^ Боберг М., Ангербауэр Р., Фей П., Канхай В.К., Карл В., Керн А. и др. (март 1997 г.). «Метаболизм церивастатина микросомами печени человека in vitro. Характеристика первичных метаболических путей и задействованных изоферментов цитохрома P450». Метаболизм и распределение лекарств . 25 (3): 321–331. ПМИД  9172950.
  14. ^ Калария Д., Вассенаар В. (октябрь 2002 г.). «Рабдомиолиз и церивастатин: была ли проблема в дозе?». Cмай . 167 (7):737. ПМЦ 126482 . ПМИД  12389822. 
  15. ^ Мосхаммер Д., Шеффелер Э., Шваб М., Мерике К. (сентябрь 2014 г.). «Механизмы и оценка побочных эффектов статинов на мышцы». Британский журнал клинической фармакологии . 78 (3): 454–466. дои : 10.1111/bcp.12360 . ПМЦ 4243897 . ПМИД  25069381. 
  16. ^ abcd Стаффа Дж. А., Чанг Дж., Грин Л. (февраль 2002 г.). «Церивастатин и сообщения о фатальном рабдомиолизе». Медицинский журнал Новой Англии . 346 (7): 539–540. дои : 10.1056/nejm200202143460721 . ПМИД  11844864.
  17. ^ Калария Д., Вассенаар В. (октябрь 2002 г.). «Рабдомиолиз и церивастатин: была ли проблема в дозе?». Cмай . 167 (7):737. ПМЦ 126482 . ПМИД  12389822. 
  18. ^ Компакт-диск Фурберга, Питт Б (2001). «Отзыв церивастатина с мирового рынка». Текущие контролируемые исследования в области сердечно-сосудистой медицины . 2 (5): 205–207. дои : 10.1186/cvm-2-5-205 . ПМК 59524 . ПМИД  11806796. 
  19. ^ Боберг М., Ангербауэр Р., Фей П., Канхай В.К., Карл В., Керн А. и др. (март 1997 г.). «Метаболизм церивастатина микросомами печени человека in vitro. Характеристика первичных метаболических путей и задействованных изоферментов цитохрома P450». Метаболизм и распределение лекарств . 25 (3): 321–331. ПМИД  9172950.