Хондробласты , или перихондриальные клетки, — это название мезенхимальных клеток-предшественников in situ, которые из эндохондрального окостенения образуют хондроциты в растущем хрящевом матриксе . Другое их название — субхондральные кортико-губчатые предшественники. [1] Они имеют эухроматические ядра и окрашиваются основными красителями.
Эти клетки чрезвычайно важны в хондрогенезе из-за их роли в формировании как хондроцитов, так и хрящевого матрикса, который в конечном итоге сформирует хрящ. Использование этого термина технически неточно, поскольку мезенхимальные предшественники также могут технически дифференцироваться в остеобласты или жир . Хондробласты называются хондроцитами, когда они внедряются в хрящевой матрикс, состоящий из протеогликановых и коллагеновых волокон , пока не окажутся в лакунах матрикса . После внедрения в хрящевой матрикс они выращивают хрящевой матрикс, выращивая больше хрящевого внеклеточного матрикса, а не путем дальнейшего деления. [ необходима цитата ]
У взрослых и развивающихся взрослых большинство хондробластов расположены в надхрящнице. Это тонкий слой соединительной ткани, который защищает хрящ и где хондробласты помогают увеличивать размер хряща всякий раз, когда это побуждается гормонами, такими как GH , TH и гликозаминогликаны . [2] Они расположены на надхрящнице , потому что надхрящница, расположенная снаружи развивающейся кости, не так сильно покрыта внеклеточным матриксом хряща, как внутренняя часть, и потому что здесь расположены капилляры . Тип роста, поддерживаемый хондробластами, называется аппозиционным ростом кости и увеличивает рождение пораженной ткани. Важно отметить, что надхрящница, а следовательно, и хондробласты, не обнаруживаются на суставных хрящевых поверхностях суставов . [ требуется цитата ]
Внеклеточный матрикс, секретируемый хондробластами, состоит из волокон , коллагена , гиалуроновой кислоты , протеогликанов , гликопротеинов , воды и множества макромолекул . В готовом хряще коллагеновые волокна составляют 10-20% объема, вода 65-80%, а протеогликан-гиалуроновая кислота объединяет оставшуюся часть. Из-за пролиферативной природы хондробластов клетки составляют большую часть состава, чем то, что обычно находится в готовом хряще. [3]
Волокна коллагена типа II отвечают за прочность на разрыв будущей хрящевой матрицы . Структура этих волокон, как и большинства коллагеновых волокон, образует тройную спиральную структуру. [3]
Протеогликаны сопротивляются сжатию, которому обычно подвергается хрящ, и создают давление набухания , ответственное за стресс, защищающий матрицу от нагрузки сжатия. Они прикрепляются к 100 молекулам сульфата хондроитина и к 50 цепям гликоаминогликанов сульфата кератана . Эти цепи вместе прикреплены к гиалуроновой кислоте, которая в сочетании с коллагеновыми фибриллами создает интерстициальное внутрифибриллярное пространство, в котором вода удерживается отрицательным зарядом протеогликанов. [4]
Как следует из названия, мезенхимальные предшественники происходят из мезодермы . Эти клетки , формируясь из мезодермы, в частности, формируются из эмбриональных стволовых клеток посредством индукции через BMP4 и фактор роста фибробластов FGF2, пока плод находится внутри матки. Было высказано предположение, что дифференциация эмбриональных стволовых клеток с этими факторами роста может предотвратить образование стволовых клеток, однажды введенных потенциальным пациентам , от образования тератом или опухолей , вызванных стволовыми клетками . [5]
Важным генетическим компонентом этого процесса является Sox9, фактор транскрипции HMG-box , который маркирует клетки-предшественники для хондрогенной дифференциации. Инактивация гена Sox9 приведет к потере всего хряща, а следовательно, и хондробласта, формирования. Этот фактор также экспрессируется вместе с Sox5 и Sox6. [1]
Runx2 — еще один важный генетический компонент формирования хондробластов. Было обнаружено, что экспрессия этого гена приведет к подавлению дифференциации хондробластов. Экспрессия этого гена также побудит уже сформированный хрящ пройти эндохондральную оссификацию , что побудит хрящ сформировать кость. [ необходима цитата ]
Здесь важно отметить, что эти гены не являются единственными факторами, которые определяют, будут ли формироваться хондробласты. Общая инактивация или активация этих генов не превращает все затронутые клетки в тот или иной тип. Внешние факторы окружающей среды действуют выше по течению, определяя, какой тип клеток будет формироваться из любой конкретной мезенхимальной клетки-предшественника. [ необходима цитата ]
Wnt14 контролируется Col2a1 и проходит через опосредованный β-катенином путь Wnt . Более высокие уровни Wnt14 предотвращают дифференциацию хондроцитов, тогда как более низкие уровни, по-видимому, допускают это. Если путь Wnt/β-катенин активируется, то стимулируется эндохондральная оссификация, которая способствует окостенению сформированного хряща. Этот путь является каноническим путем Wnt из-за β-катенина, который накапливается после инициирования сигнала Wnt14. После инициирования Wnt14 фосфорилирование β-катенина, которое обычно помечает белок для разрушения, подавляется, что позволяет ему накапливаться и в конечном итоге попадать в ядро клетки для связывания с факторами транскрипции LEF/TCF, что приводит как к разрушению любого оставшегося фосфорилированного β-катенина, так и к дифференциации мезенхимальных клеток-предшественников в остеобласты . [6]
Тестирование этого пути показало, что Wnt/β-катенин повышает уровень β-катенина до активации факторов транскрипции Runx2 и Osx, что, по-видимому, предполагает, что ранние уровни β-катенина могут быть признаком того, будет ли ранняя мезенхимальная клетка-предшественник прогрессировать в хондроцит или в остеобласт. [7]
Ретиноевая кислота, часть семейства молекул, называемых ретиноидами , должна быть подавлена для формирования хондробластов. Исследование 2003 года с использованием трансгенных мышей со слабым, конститутивно активным рецептором ретиноевой кислоты показало, что ретиноиды поддерживают клетки внутри конденсаций в прехондрогенном, мезенхимальном состоянии клеток, которое предотвращает клеточную дифференциацию. [8] Также было высказано предположение, что ингибирование опосредованной рецептором ретиноидной сигнализации вызывает экспрессию Sox9 , которая считается «главным переключателем» для дифференциации хондробластов. [8]
Дифференциация хондробластов благоприятна в среде с высокой компрессионной силой и низким парциальным давлением кислорода , которые в совокупности ингибируют белок 3, белок, который ингибирует дифференциацию хряща. Эти предпочтения важны, поскольку зрелая хрящевая ткань является бессосудистой и, таким образом, плохо подходит для среды с высоким содержанием кислорода. [1]
Хондробласты, по-видимому, мигрируют в хрящ всякий раз, когда хондроциты разрушаются под действием механической силы. Оставшиеся хондроциты делятся, чтобы сформировать больше хондробластов. HMGB-1, фактор роста, который способствует делению хондроцитов, в то время как рецепторы для продуктов расширенного гликирования (RAGE) опосредуют хемотаксис для очистки клеточного мусора, возникшего в результате повреждения. Затем хондробласты секретируют хрящевой матрикс вокруг себя, чтобы реформировать утраченную хрящевую ткань. [ необходима цитата ]
Однако регенерация все еще слишком медленная, чтобы пациент мог эффективно полагаться на этот механизм восстановления. Частично эта неспособность быстро восстанавливаться после травмы является результатом относительной аваскулярной природы хряща по сравнению с другими соединительными тканями человеческого тела . [ необходима цитата ]
Иногда могут образовываться хондробластомы , которые являются доброкачественными опухолями , которые образуются в местах эндохондрального окостенения из-за чрезмерной стимуляции хондробластов. Когда они образуются, они обычно обнаруживаются на верхней или нижней большеберцовой кости , а также на верхней части плечевой кости , где активность хондробластов наиболее очевидна. Редко их можно обнаружить на стопах, руках, плоских костях или позвоночнике. 30–50% этих сарком имеют сопутствующую остеобластому, которая также является доброкачественной. [9]
Хондросаркома — более злокачественный тип опухоли, но большинство из них — низкозлокачественные опухоли, часто появляющиеся в аксиальной области скелета . Она составляет 20% опухолей скелетной системы в Соединенных Штатах . [10]