stringtranslate.com

Кластерин

У людей кластерин (CLU) кодируется геном CLU на хромосоме 8. [5] CLU — это внеклеточный молекулярный шаперон , который связывается с неправильно свернутыми белками в жидкостях организма, чтобы нейтрализовать их токсичность и опосредовать их клеточный захват посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза. После интернализации клетками комплексы между CLU и неправильно свернутыми белками транспортируются в лизосомы, где они деградируют. [6] CLU участвует во многих заболеваниях , включая нейродегенеративные заболевания , рак , воспалительные заболевания и старение . [7] [8] [9]

Структура

Ген CLU содержит девять экзонов , и можно обнаружить множество изоформ мРНК, хотя большинство из них экспрессируется только на очень низких уровнях (<0,3% от общего количества). Полноразмерная мРНК, кодирующая секретируемую изоформу, является, безусловно, доминирующим видом, транскрибируемым. [10] Секретируемый CLU (аполипопротеин J) представляет собой гетеродимерный гликопротеин массой приблизительно 60 кДа, связанный дисульфидными связями, который мигрирует в SDS-PAGE с кажущейся молекулярной массой 75-80 кДа. [11] Зрелый CLU состоит из связанных дисульфидными связями α- и β-цепей. Хотя в многочисленных предыдущих публикациях предполагалось существование изоформ белка CLU с укороченным N-концом в различных клеточных компартментах, недавние исследования выявили отсутствие прямых доказательств этого [12] и показали, что полноразмерный полипептид CLU с различными уровнями гликозилирования (и, следовательно, с различной кажущейся массой) может перемещаться из ЭР/Гольджи в цитозоль и ядро ​​во время стресса. [13]

Функция

Кластерин был впервые обнаружен в жидкости сети яичек барана, где было показано, что он вызывает in vitro кластеризацию клеток Сертоли и эритроцитов крыс, отсюда и его название. [14]

CLU имеет функциональное сходство с членами семейства малых белков теплового шока и, таким образом, является молекулярным шапероном . В отличие от большинства других белков-шаперонов, которые помогают внутриклеточным белкам, CLU транспортируется через ER/Golgi перед тем, как обычно секретируется. В секреторной системе CLU, как предполагается, облегчает сворачивание секретируемых белков АТФ -независимым способом. [9] Ген высококонсервативен у видов, и белок широко распространен во многих тканях и органах, где он участвует в ряде биологических процессов, включая транспорт липидов , рециркуляцию мембран, клеточную адгезию , запрограммированную смерть клеток и комплемент -опосредованный лизис клеток . [7] [8] [9] Сверхэкспрессия секреторного CLU может защитить клетки от апоптоза, вызванного клеточным стрессом, таким как химиотерапия , радиотерапия или истощение андрогенов / эстрогенов . Было высказано предположение, что CLU способствует выживанию клеток несколькими способами, включая ингибирование BAX на митохондриальной мембране, активацию пути фосфатидилинозитол 3-киназы / протеинкиназы B , модуляцию внеклеточной сигнальной регулируемой киназы (ERK) 1/2 и экспрессию матриксной металлопептидазы-9 , стимулирование ангиогенеза и посредничество пути ядерного фактора каппа B ( NF-κB ). Между тем, его подавление позволяет активировать p53 , что затем искажает проапоптотическое:антиапоптотическое соотношение присутствующих членов семейства Bcl-2 , что приводит к митохондриальной дисфункции и гибели клетки. p53 также может транскрипционно подавлять секреторный CLU, чтобы еще больше способствовать проапоптотическому каскаду. [7]

Клинические ассоциации

Два независимых исследования ассоциаций по всему геному обнаружили статистическую связь между однонуклеотидным полиморфизмом в гене кластерина и риском болезни Альцгеймера . Дальнейшие исследования показали, что у людей, уже страдающих болезнью Альцгеймера, в крови больше кластерина, и что уровень кластерина в крови коррелирует с более быстрым снижением когнитивных способностей у людей с болезнью Альцгеймера, но не обнаружили, что уровень кластерина предсказывает начало болезни Альцгеймера. [15] [16] [17] [18] Помимо болезни Альцгеймера, CLU может быть вовлечен в другие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Хантингтона . [8]

CLU может способствовать возникновению опухолей, способствуя связыванию BAX-KLU70 и, следовательно, предотвращая локализацию BAX на внешней митохондриальной мембране для стимуляции гибели клеток. При светлоклеточной почечно-клеточной карциноме CLU функционирует для регуляции сигнализации ERK 1/2 и экспрессии матриксной металлопептидазы -9 для содействия миграции опухолевых клеток , инвазии и метастазированию . При эпителиальном раке яичников CLU, как было замечено, способствует ангиогенезу и химиорезистентности . Другие пути, в которых CLU участвует для подавления апоптоза в опухолевых клетках, включают путь PI3K/AKT/mTOR и путь NF-κB. В отличие от большинства других видов рака, которые характеризуются повышенными уровнями CLU для повышения выживаемости опухолевых клеток, семинома яичек характеризуется пониженными уровнями CLU, что обеспечивает повышенную чувствительность к химиотерапевтическому лечению. Другие виды рака, к которым причастен CLU, включают рак молочной железы , рак поджелудочной железы , гепатоцеллюлярную карциному и меланому .

Как видно из его ключевых ролей в развитии рака, CLU может служить терапевтической мишенью для борьбы с ростом опухоли и химиорезистентностью. Исследования показали, что ингибирование CLU приводит к повышению эффективности химиотерапевтических агентов для уничтожения опухолевых клеток. [7] В частности, кастирсен , антисмысловой олигонуклеотид, который блокирует транскрипт мРНК CLU, усиливает активность ингибитора белка теплового шока 90 ( HSP90 ) путем подавления реакции теплового шока при кастрационно-резистентном раке простаты и был протестирован в испытаниях фазы III . [7] [9]

Активность CLU также участвует в инфекционных заболеваниях, таких как гепатит C. CLU индуцируется стрессом вирусной инфекции гепатита C , которая нарушает регуляцию глюкозы . Затем белок-шаперон помогает сборке вируса гепатита C, стабилизируя его ядро ​​и единицы NS5A. [9] В дополнение к вышеуказанным заболеваниям, CLU был связан с другими состояниями, возникающими в результате окислительного повреждения, включая старение, гломерулонефрит , атеросклероз и инфаркт миокарда . [9]

Взаимодействия

Было показано, что CLU взаимодействует со многими различными белковыми лигандами и несколькими клеточными рецепторами. [12]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000120885 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022037 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Энтреза: кластерин".
  6. ^ Wyatt, Amy R.; Yerbury, Justin J.; Ecroyd, Heath; Wilson, Mark R. (2013). «Внеклеточные шапероны и протеостаз». Annual Review of Biochemistry . 82 : 295–322. doi :10.1146/annurev-biochem-072711-163904. ISSN  1545-4509. PMID  23350744.
  7. ^ abcde Koltai T (2014). «Кластерин: ключевой игрок в химиорезистентности рака и его ингибировании». OncoTargets and Therapy . 7 : 447–56. doi : 10.2147/OTT.S58622 . PMC 3964162. PMID  24672247 . 
  8. ^ abc Сансанвал П., Ли Л., Сарвал М.М. (март 2015 г.). «Ингибирование внутриклеточного кластерина ослабляет гибель клеток при нефропатическом цистинозе». Журнал Американского общества нефрологов . 26 (3): 612–25. дои : 10.1681/ASN.2013060577. ПМЦ 4341467 . ПМИД  25071085. 
  9. ^ abcdef Lin CC, Tsai P, Sun HY, Hsu MC, Lee JC, Wu IC, Tsao CW, Chang TT, Young KC (ноябрь 2014 г.). «Аполипопротеин J, молекулярный шаперон с повышенной регуляцией глюкозы, стабилизирует ядро ​​и NS5A, способствуя образованию вирионов вируса инфекционного гепатита С». Журнал гепатологии . 61 (5): 984–93. doi :10.1016/j.jhep.2014.06.026. PMID  24996046.
  10. ^ Прохнов, Ганс; Голлан, Рене; Роне, Филипп; Хассемер, Маттиас; Кох-Брандт, Клаудия; Байерсдёрфер, Маркус (2013). «Несекретируемые изоформы кластерина транслируются в редких количествах из различных вариантов человеческой мРНК и не влияют на апоптоз, опосредованный Bax, или сигнальный путь NF-κB». PLOS ONE . ​​8 (9): e75303. Bibcode :2013PLoSO...875303P. doi : 10.1371/journal.pone.0075303 . ISSN  1932-6203. PMC 3779157 . PMID  24073260. 
  11. ^ Капрон, Дж. Т.; Хиллиард, Г. М.; Лакинс, Дж. Н.; Теннисвуд, МП; Уэст, КА; Карр, С. А.; Крабб, Дж. В. (1997). «Идентификация и характеристика участков гликозилирования в человеческом сывороточном кластерине». Protein Science . 6 (10): 2120–2133. doi :10.1002/pro.5560061007. ISSN  0961-8368. PMC 2143570 . PMID  9336835. 
  12. ^ ab Satapathy, Sandeep; Wilson, Mark R. (2021). «Двойная роль кластерина во внеклеточном и внутриклеточном протеостазе». Trends in Biochemical Sciences . 46 (8): 652–660. doi :10.1016/j.tibs.2021.01.005. ISSN  0968-0004. PMID  33573881. S2CID  231897964.
  13. ^ Сатапати, Сандип; Уокер, Холли; Браун, Джеймс; Гэмбин, Янн; Уилсон, Марк Р. (2023-09-26). «Путь правила N-конца регулирует высвобождение кластерина, вызванное стрессом ЭР, в цитозоль, где он направляет неправильно свернутые белки на деградацию». Cell Reports . 42 (9): 113059. doi : 10.1016/j.celrep.2023.113059 . ISSN  2211-1247. PMID  37660295.
  14. ^ Fritz IB, Burdzy K, Sétchell B, Blaschuk O (июнь 1983 г.). «Жидкость яичек яичек содержит белок (кластерин), который влияет на межклеточные взаимодействия in vitro». Biology of Reproduction . 28 (5): 1173–88. doi : 10.1095/biolreprod28.5.1173 . PMID  6871313.
  15. ^ Гарольд Д., Абрахам Р., Холлингворт П., Симс Р., Джерриш А., Хамшер М.Л. и др. (октябрь 2009 г.). «Исследование ассоциаций по всему геному выявляет варианты в CLU и PICALM, связанные с болезнью Альцгеймера». Nature Genetics . 41 (10): 1088–93. doi :10.1038/ng.440. PMC 2845877 . PMID  19734902. 
    • Alice Park (2009-09-07). "Прорывные открытия генов болезни Альцгеймера". Time . Архивировано из оригинала 2009-09-09.
  16. ^ Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M и др. (октябрь 2009 г.). «Исследование ассоциаций по всему геному выявляет варианты в CLU и CR1, связанные с болезнью Альцгеймера». Nature Genetics . 41 (10): 1094–9. doi :10.1038/ng.439. hdl : 10281/9031 . PMID  19734903. S2CID  24530130.
  17. ^ Шрийверс Э.М., Кудстаал П.Дж., Хофман А., Бретелер М.М. (апрель 2011 г.). «Кластерин плазмы и риск болезни Альцгеймера». ДЖАМА . 305 (13): 1322–6. дои : 10.1001/jama.2011.381. PMID  21467285. S2CID  36026598.
  18. ^ «Плазменный белок, по-видимому, связан с развитием и тяжестью болезни Альцгеймера». 2010.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки