stringtranslate.com

Коллаген, тип III, альфа 1

Коллаген типа III — это гомотример, или белок, состоящий из трех идентичных пептидных цепей ( мономеров ), каждая из которых называется альфа-цепью 1 коллагена типа III . Формально мономеры называются коллагеном типа III, альфа-цепью 1 , и у людей кодируются геном COL3A1 . Коллаген типа III — один из фибриллярных коллагенов, белки которого имеют длинный, негибкий, тройной спиральный домен. [5]

Структура и функция белка

Коллаген III типа синтезируется клетками как препроколлаген. [6]

Сигнальный пептид отщепляется, образуя молекулу проколлагена. Три идентичные цепи проколлагена типа III соединяются на карбокси- концах, и структура стабилизируется за счет образования дисульфидных связей . Каждая отдельная цепь сворачивается в левую спираль, а затем три цепи сворачиваются вместе в правую суперспираль, тройную спираль. Перед сборкой суперспирали каждый мономер подвергается ряду посттрансляционных модификаций , которые происходят во время трансляции мономера . Во-первых, порядка 145 остатков пролила из 239 в домене тройной спирали гидроксилируются до 4-гидроксипролина пролил-4-гидроксилазой. Во-вторых, некоторые остатки лизина гидроксилируются или гликозилируются , а некоторые остатки лизина, а также гидроксилизина подвергаются окислительному дезаминированию, катализируемому лизилоксидазой . Другие посттрансляционные модификации происходят после формирования тройной спирали. Большие глобулярные домены с обоих концов молекулы удаляются C- и амино(N)-терминальными протеиназами для образования мономеров коллагена типа III с тройной спиралью, называемых тропоколлагеном . Кроме того, между определенными остатками лизина и гидроксилизина образуются поперечные связи. Во внеклеточном пространстве в тканях мономеры коллагена типа III собираются в макромолекулярные фибриллы, которые объединяются в волокна, обеспечивая прочную опорную структуру для тканей, требующих прочности на разрыв.

Тройная спиральная конформация, которая является характерной чертой всех фибриллярных коллагенов, возможна из-за присутствия глицина в качестве каждой третьей аминокислоты в последовательности из примерно 1000 аминокислот. Когда образуется правозакрученная суперспираль, остатки глицина каждого из мономеров располагаются в центре суперспирали (где три мономера «соприкасаются»). Каждая левозакрученная спираль характеризуется полным оборотом примерно за 3,3 аминокислоты. Периодичность, вызванная глицинами с нецелым интервалом, приводит к суперспирали, которая завершает один оборот примерно за 20 аминокислот. Эта последовательность (Gly-XY)n повторяется 343 раза в молекуле коллагена типа III. Пролин или гидроксипролин часто находится в X- и Y-положении, обеспечивая стабильность тройной спирали.

Помимо того, что коллаген типа III является неотъемлемым структурным компонентом многих органов, он также является важным регулятором диаметра фибрилл коллагена типа I и II. Известно также, что коллаген типа III способствует агрегации тромбоцитов посредством связывания с тромбоцитами и, следовательно, играет важную роль в свертывании крови.

Распределение в тканях

Коллаген типа III встречается как основной структурный компонент в полых органах, таких как крупные кровеносные сосуды, матка и кишечник. Он также встречается во многих других тканях вместе с коллагеном типа I.

Ген

Ген COL3A1 расположен на длинном (q) плече хромосомы 2 в 2q32.2, между позициями188 974 372 и189 012 745. Ген имеет 51 экзон и имеет длину приблизительно 40  кб . [7] Ген COL3A1 находится в ориентации хвост к хвосту с геном другого фибриллярного коллагена, а именно COL5A2 . [7]

Из гена генерируются два транскрипта с использованием различных участков полиаденилирования. [8] Хотя для этого гена были обнаружены альтернативно сплайсированные транскрипты, они являются результатом мутаций; эти мутации изменяют сплайсинг РНК, часто приводя к исключению экзона или использованию скрытых участков сплайсинга. [9] [10] [11] Полученный дефектный белок является причиной тяжелого редкого заболевания, сосудистого типа синдрома Элерса-Данлоса (vEDS). Эти исследования также предоставили важную информацию о механизмах сплайсинга РНК в многоэкзонных генах. [11] [9]

Клиническое значение

Мутации в гене COL3A1 вызывают синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа (vEDS; также известный как EDS типа IV; OMIM 130050). Это самая тяжелая форма EDS, поскольку пациенты часто умирают внезапно из-за разрыва крупных артерий или других полых органов. [12]

У нескольких пациентов с артериальными аневризмами без явных признаков СЭД также были обнаружены мутации COL3A1 . [13] [14] [15]

Совсем недавно мутации в COL3A1 также были выявлены у пациентов с тяжелыми аномалиями мозга, что позволяет предположить, что коллаген III типа важен для нормального развития мозга во время эмбриогенеза. [16] [17] [18] [19] Это заболевание похоже на то, которое вызывается мутациями в GRP56 (OMIM 606854). Коллаген III типа является известным лигандом для рецептора GRP56.

Первая мутация одного основания в гене COL3A1 была зарегистрирована в 1989 году у пациента с vEDS и изменила аминокислоту глицин на серин [20] С тех пор в гене COL3A1 было охарактеризовано более 600 различных мутаций . [21] Около 2/3 этих мутаций изменяют аминокислоту глицин на другую аминокислоту в тройной спиральной области белковой цепи. [12] Также было выявлено большое количество мутаций сплайсинга РНК. [11] [9] Интересно, что большинство этих мутаций приводят к пропуску экзона и производят более короткий полипептид , в котором триплеты Gly-Xaa-Yaa остаются в рамке и нет преждевременных кодонов терминации.

Функциональные последствия мутаций COL3A1 можно изучать в системе клеточной культуры. Небольшой пучок биопсии кожи получают от пациента и используют для запуска культуры фибробластов кожи, которые экспрессируют коллаген типа III. [13] Белок коллагена типа III, синтезируемый этими клетками, можно изучать на предмет его термической стабильности. Другими словами, коллагены можно подвергать кратковременному перевариванию протеиназами, называемыми трипсином и химотрипсином, при повышении температуры. Неповрежденные молекулы коллагена типа III, которые образовали стабильную тройную спираль, могут выдерживать такую ​​обработку примерно до 41oC, тогда как молекулы с мутациями, которые приводят к замене глицина, распадаются при гораздо более низкой температуре.

Трудно предсказать клиническую тяжесть на основе типа и местоположения мутаций COL3A1 . [22] [23] Другим важным клиническим последствием является то, что несколько исследований сообщили о мозаицизме. [12] [24] Это относится к ситуации, когда один из родителей несет мутацию в некоторых, но не во всех своих клетках, и выглядит фенотипически здоровым, но имеет более одного пораженного потомка. В такой ситуации риск для другого пораженного ребенка выше, чем у генотипически нормального родителя. [25]

Коллаген типа III также может быть важен при ряде других заболеваний человека. Повышенное количество коллагена типа III обнаруживается при многих фиброзных состояниях, таких как фиброз печени и почек, а также системный склероз. [26] [27] [28] [29] [30] [31] Это привело к поиску сывороточных биомаркеров, которые можно было бы использовать для диагностики этих состояний без необходимости получения биопсии ткани. Наиболее широко используемым биомаркером является N-концевой пропептид проколлагена типа III, который отщепляется во время биосинтеза коллагена типа III. [32]

Модели животных

Было зарегистрировано четыре различных мышиных модели с дефектами COL3A1 . [33] [34] [35] [36] Инактивация мышиного гена COL3A1 с использованием метода гомологичной рекомбинации привела к сокращению продолжительности жизни у гомозиготных мутантных мышей. Мыши преждевременно умерли от разрыва основных артерий, имитирующего человеческий фенотип vEDS. У этих мышей также был серьезный порок развития мозга. Другое исследование обнаружило мышей с естественной большой делецией гена COL3A1 . Эти мыши внезапно умерли из-за расслоения грудной аорты. Третий тип мутантных мышей был трансгенными мышами с мутацией Gly182Ser. У этих мышей развились серьезные раны кожи, они продемонстрировали хрупкость сосудов в виде сниженной прочности на разрыв и преждевременно умерли в возрасте 13–14 недель. Четвертая модель мыши с дефектным геном COL3A1 — это мышь с плотной кожей (Tsk2/+), которая напоминает системную склеродермию человека.

Смотрите также

Примечания

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000168542 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026043 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kuivaniemi H, Tromp G (июль 2019 г.). «Коллаген III типа (COL3A1): структура гена и белка, распределение в тканях и связанные с ним заболевания». Gene . 707 : 151–171. doi :10.1016/j.gene.2019.05.003. PMC 6579750 . PMID  31075413. 
  6. ^ Кюн К (1989). "Глава 1: Классические коллагены: типы I, II и III". В Mayne R, Burgeson RE (ред.). Структура и функция типов коллагена . Орландо, Флорида: Academic Press. стр. 1–39. ISBN 978-012-481280-2.
  7. ^ ab Välkkilä M, Melkoniemi M, Kvist L, Kuivaniemi H, Tromp G, Ala-Kokko L (сентябрь 2001 г.). «Геномная организация генов COL3A1 и COL5A2 человека: COL5A2 эволюционировал иначе, чем другие второстепенные гены фибриллярного коллагена». Matrix Biology . 20 (5–6): 357–66. doi :10.1016/s0945-053x(01)00145-7. PMID  11566270.
  8. ^ Ala-Kokko L, Kontusaari S, Baldwin CT, Kuivaniemi H, Prockop DJ (июнь 1989). «Структура клонов кДНК, кодирующих всю цепь препро-альфа 1 (III) человеческого проколлагена III типа. Различия в структуре белка от проколлагена I типа и сохранение предпочтений кодонов». The Biochemical Journal . 260 (2): 509–16. doi :10.1042/bj2600509. PMC 1138697 . PMID  2764886. 
  9. ^ abc Kuivaniemi H, Kontusaari S, Tromp G, Zhao MJ, Sabol C, Prockop DJ (июль 1990 г.). «Идентичные мутации G+1 в A в трех различных интронах гена проколлагена типа III (COL3A1) вызывают различные паттерны сплайсинга РНК при трех вариантах синдрома Элерса-Данлоса. IV. Объяснение пропуска экзона при некоторых мутациях и пропуска при других». Журнал биологической химии . 265 (20): 12067–74. doi : 10.1016/S0021-9258(19)38508-4 . PMID  2365710.
  10. ^ Kontusaari S, Tromp G, Kuivaniemi H, Ladda RL, Prockop DJ (июль 1990 г.). «Наследование мутации сплайсинга РНК (G+ 1 IVS20) в гене проколлагена типа III (COL3A1) в семье с аневризмами аорты и легкой склонностью к синякам: фенотипическое перекрытие между семейными артериальными аневризмами и синдромом Элерса-Данлоса типа IV». American Journal of Human Genetics . 47 (1): 112–20. PMC 1683756 . PMID  2349939. 
  11. ^ abc Schwarze U, Goldstein JA, Byers PH (декабрь 1997 г.). «Дефекты сплайсинга в гене COL3A1: выраженное предпочтение мутаций 5' (донорных) spice-сайтов у пациентов с мутациями пропуска экзона и синдромом Элерса-Данлоса типа IV». American Journal of Human Genetics . 61 (6): 1276–86. doi :10.1086/301641. PMC 1716081 . PMID  9399899. 
  12. ^ abc Pepin MG, Murray ML, Byers PH (ноябрь 2015 г.). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A, Pepin MG, Murray ML, Byers PH (ред.). "Сосудистый синдром Элерса-Данлоса". GeneReviews . PMID  20301667.
  13. ^ ab Kontusaari S, Tromp G, Kuivaniemi H, Romanic AM, Prockop DJ (ноябрь 1990 г.). «Мутация в гене проколлагена III типа (COL3A1) в семье с аневризмами аорты». Журнал клинических исследований . 86 (5): 1465–73. doi :10.1172/JCI114863. PMC 296891. PMID  2243125 . 
  14. ^ Anderson DW, Edwards TK, Ricketts MH, Kuivaniemi H, Tromp G, Stolle CA, Deak SB, Boyd CD (ноябрь 1996 г.). «Множественные дефекты синтеза коллагена III типа связаны с патогенезом аневризм брюшной аорты». Annals of the New York Academy of Sciences . 800 (1): 216–28. Bibcode : 1996NYASA.800..216A. doi : 10.1111/j.1749-6632.1996.tb33312.x. PMID  8958996. S2CID  27075556.
  15. ^ Tromp G, Wu Y, Prockop DJ, Madhatheri SL, Kleinert C, Earley JJ и др. (июнь 1993 г.). «Секвенирование кДНК от 50 неродственных пациентов показывает, что мутации в трехспиральном домене проколлагена типа III являются редкой причиной аневризм аорты». Журнал клинических исследований . 91 (6): 2539–45. doi :10.1172/JCI116490. PMC 443315. PMID  8514866 . 
  16. ^ Plancke A, Holder-Espinasse M, Rigau V, Manouvrier S, Claustres M, Khau Van Kien P (ноябрь 2009 г.). «Гомозиготность по нулевому аллелю COL3A1 приводит к рецессивному синдрому Элерса-Данлоса». European Journal of Human Genetics . 17 (11): 1411–6. doi :10.1038/ejhg.2009.76. PMC 2986673 . PMID  19455184. 
  17. ^ Jørgensen A, Fagerheim T, Rand-Hendriksen S, Lunde PI, Vorren TO, Pepin MG и др. (июнь 2015 г.). «Сосудистый синдром Элерса-Данлоса у братьев и сестер с биаллельными вариантами последовательности COL3A1 и выраженной клинической изменчивостью в расширенной семье». European Journal of Human Genetics . 23 (6): 796–802. doi :10.1038/ejhg.2014.181. PMC 4795069 . PMID  25205403. 
  18. ^ Хорн Д., Зиберт Э., Зайдель У., Рост И., Майер К., Абу Джамра Р., Миттер Д., Корнак У. (сентябрь 2017 г.). «Двухаллельные мутации COL3A1 приводят к клиническому спектру специфических структурных аномалий мозга и аномалий соединительной ткани». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 173 ( 9): 2534–2538. doi :10.1002/ajmg.a.38345. PMID  28742248. S2CID  615043.
  19. ^ Vandervore L, Stouffs K, Tanyalçin I, Vanderhasselt T, Roelens F, Holder-Espinasse M и др. (июнь 2017 г.). «COL3A1, кодирующий лиганд GPR56, связан с булыжно-подобной кортикальной мальформацией, изменениями белого вещества и мозжечковыми кистами». Журнал медицинской генетики . 54 (6): 432–440. doi :10.1136/jmedgenet-2016-104421. PMID  28258187. S2CID  3763403.
  20. ^ Tromp G, Kuivaniemi H, Shikata H, Prockop DJ (январь 1989). «Мутация одного основания, которая заменяет серин на глицин 790 цепи альфа 1 (III) проколлагена типа III, обнажает аргинин и вызывает синдром Элерса-Данлоса IV». Журнал биологической химии . 264 (3): 1349–52. doi : 10.1016/S0021-9258(18)94192-X . PMID  2492273.
  21. ^ Dalgleish R. "COL3A1". База данных вариантов синдрома Элерса-Данлоса . Архивировано из оригинала 2021-01-26 . Получено 2018-12-05 .
  22. ^ Pepin MG, Schwarze U, Rice KM, Liu M, Leistritz D, Byers PH (декабрь 2014 г.). «Выживание зависит от типа мутации и молекулярного механизма при сосудистом синдроме Элерса-Данлоса (EDS тип IV)». Genetics in Medicine . 16 (12): 881–8. doi : 10.1038/gim.2014.72 . PMID  24922459.
  23. ↑ Фрэнк М., Альбюиссон Дж., Ранк Б., Гольмард Л., Маццелла Дж.М., Баль-Теолейр Л., Форе А.Л., Миро Т., Денари Н., Муссо Э., Бутуири П., Фиссингер Дж.Н., Эммерих Дж., Мессас Э., Женемайтр Икс (декабрь 2015 г.) ). «Тип вариантов гена COL3A1 связан с фенотипом и тяжестью сосудистого синдрома Элерса-Данлоса». Европейский журнал генетики человека . 23 (12): 1657–64. дои : 10.1038/ejhg.2015.32. ПМЦ 4795191 . ПМИД  25758994. 
  24. ^ Richards AJ, Ward PN, Narcisi P, Nicholls AC, Lloyd JC, Pope FM (июнь 1992 г.). «Мутация одного основания в гене коллагена типа III (COL3A1) преобразует глицин 847 в глутаминовую кислоту в семье с синдромом Элерса-Данлоса типа IV. Незатронутые члены семьи являются мозаичными по этой мутации». Human Genetics . 89 (4): 414–8. doi :10.1007/bf00194313. PMID  1352273. S2CID  2968076.
  25. ^ Kontusaari S, Tromp G, Kuivaniemi H, Stolle C, Pope FM, Prockop DJ (сентябрь 1992 г.). «Замена аспартата на глицин 1018 в гене проколлагена III типа (COL3A1) вызывает синдром Элерса-Данлоса IV типа: мутировавший аллель присутствует в большинстве лейкоцитов крови бессимптомной и мозаичной матери». American Journal of Human Genetics . 51 (3): 497–507. PMC 1682722 . PMID  1496983. 
  26. ^ Krieg T, Langer I, Gerstmeier H, Keller J, Mensing H, Goerz G, Timpl R (декабрь 1986 г.). «Уровни аминопропептида коллагена III типа в сыворотке пациентов с прогрессирующей системной склеродермией». Журнал исследовательской дерматологии . 87 (6): 788–91. doi : 10.1111/1523-1747.ep12459865 . PMID  3782862.
  27. ^ Хименес СА, Фельдман Г, Башей РИ, Бьенковски Р, Розенблум Дж (август 1986 г.). «Координированное увеличение экспрессии генов коллагена типа I и типа III в фибробластах прогрессирующего системного склероза». Биохимический журнал . 237 (3): 837–43. doi :10.1042/bj2370837. PMC 1147064. PMID  3800922 . 
  28. ^ Rosenbloom J, Ren S, Macarak E (апрель 2016 г.). «Новые рубежи в терапии фиброзных заболеваний: фокус Центра фиброзных заболеваний имени Джоан и Джоэла Розенблум в Университете Томаса Джефферсона». Matrix Biology . 51 : 14–25. doi :10.1016/j.matbio.2016.01.011. PMID  26807756.
  29. ^ Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE (июнь 2017 г.). «Атлас почечной патологии AJKD: коллагеновая гломерулопатия III типа». Американский журнал болезней почек . 69 (6): e25–e26. doi : 10.1053/j.ajkd.2017.04.004 . PMID  28532638.
  30. ^ Karsdal MA, Nielsen SH, Leeming DJ, Langholm LL, Nielsen MJ, Manon-Jensen T, Siebuhr A, Gudmann NS, Rønnow S, Sand JM, Daniels SJ, Mortensen JH, Schuppan D (ноябрь 2017 г.). «Хорошие и плохие коллагены фиброза — их роль в сигнализации и функционировании органов». Advanced Drug Delivery Reviews . 121 : 43–56. doi :10.1016/j.addr.2017.07.014. PMID  28736303. S2CID  23625197.
  31. ^ Рикар-Блюм С., Баффет Г., Тере Н. (август 2018 г.). «Молекулярные и тканевые изменения коллагенов при фиброзе» (PDF) . Matrix Biology . 68–69: 122–149. doi :10.1016/j.matbio.2018.02.004. PMID  29458139. S2CID  3625167.
  32. ^ Ристели Дж., Ниеми С., Триведи П., Мэнтауста О., Моват А.П., Ристели Л. (апрель 1988 г.). «Быстрый равновесный радиоиммуноанализ для аминоконцевого пропептида человеческого проколлагена III типа». Клиническая химия . 34 (4): 715–8. doi : 10.1093/clinchem/34.4.715 . PMID  3359606.
  33. ^ Liu X, Wu H, Byrne M, Krane S, Jaenisch R (март 1997). «Коллаген III типа имеет решающее значение для фибриллогенеза коллагена I и для нормального развития сердечно-сосудистой системы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (5): 1852–6. Bibcode : 1997PNAS...94.1852L. doi : 10.1073/pnas.94.5.1852 . PMC 20006. PMID  9050868 . 
  34. ^ Smith LB, Hadoke PW, Dyer E, Denvir MA, Brownstein D, Miller E и др. (апрель 2011 г.). «Гаплонедостаточность мышиного локуса Col3a1 вызывает расслоение аорты: новая модель сосудистого типа синдрома Элерса-Данлоса». Cardiovascular Research . 90 (1): 182–90. doi :10.1093/cvr/cvq356. PMC 3058731 . PMID  21071432. 
  35. ^ Д'Ондт С, Гийемин Б, Сикс Д, Симоэнс С, Де Райк Р, Ванхутт Л, Туссен В, Ламбрехт БН, Де Паепе А, Кин Д.Р., Исикава Ю, Бэхингер Х.П., Янссенс С., Бертран М.Дж., Малфейт Ф ( сентябрь 2018 г.). «Коллаген типа III влияет на фибриллогенез дермального и сосудистого коллагена и целостность тканей в модели трансгенных мышей с мутантом Col3a1». Матричная биология . 70 : 72–83. doi :10.1016/j.matbio.2018.03.008. PMID  29551664. S2CID  4539229.
  36. ^ Long KB, Li Z, Burgwin CM, Choe SG, Martyanov V, Sassi-Gaha S, Earl JP, Eutsey RA, Ahmed A, Ehrlich GD, Artlett CM, Whitfield ML, Blankenhorn EP (март 2015 г.). «Фибротический фенотип мыши Tsk2/+ обусловлен мутацией усиления функции в сегменте PIIINP гена Col3a1». Журнал исследовательской дерматологии . 135 (3): 718–27. doi :10.1038/jid.2014.455. PMC 4324084. PMID 25330296  . 


Дальнейшее чтение

Внешние ссылки