stringtranslate.com

Креноланиб

Креноланиба безилат (CP-868,596-26 или AR-868,596-26, 4-пиперидинамин, 1-[2-[5-[(3-Метил-3-оксетанил)метокси]-1H-бензимидазол-1-ил]-8 -хинолинил]-монобензолсульфонат) — исследуемый ингибитор, разрабатываемый компанией AROG Pharmaceuticals, LLC. В настоящее время соединение оценивается на предмет безопасности и эффективности в клинических испытаниях при различных типах рака, включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), [1] [2] желудочно-кишечные стромальные опухоли (ГИСО) [3] и глиому . [4] Креноланиб представляет собой биодоступный при пероральном приеме бензимидазол, который селективно и мощно ингибирует передачу сигналов дикого типа и мутантных изоформ рецепторных тирозинкиназ класса III (RTK), FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3), PDGFR α (рецептор тромбоцитарного фактора роста). ) и PDGFR β. В отличие от большинства ингибиторов RTK, креноланиб представляет собой мутантно-специфичный ингибитор типа I, который преимущественно связывается с фосфорилированными активными киназами с конформационным мотивом «DFG in» . [5]

Фон

Тирозинкиназа рецептора III типа , включая FLT3 , PDGFRα и PDGFRβ , непосредственно вовлечена в патогенез эпителиальных , мезенхимальных и гематологических злокачественных новообразований . [6]

Мутации FLT3 представляют собой один из наиболее часто выявляемых типов генетических изменений при остром миелолейкозе. [7] [8] Примерно у трети пациентов с ОМЛ имеется мутация в этом гене. [9] Большинство этих мутаций приводят к конститутивной активации нижестоящих сигнальных путей и аберрантному росту клеток. [7] Мутации в FLT3 также были зарегистрированы при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) [10] и миелодиспластическом синдроме (МДС). [11]

Активирующие мутации PDGFRA обнаруживаются в 5–12% стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта . [12] Было обнаружено, что слияние PDGFRA ответственно за гематологические злокачественные новообразования, такие как гиперэозинофильный синдром . [13] Амплификация хромосомы 4q 12, сайта гена PDGFRA [ нужна ссылка ] , была выявлена ​​в 13-29% взрослых глиом [ нужна ссылка ] и в 29–36% диффузных внутренних понтинных глиом ( DIPG ) [ нужна ссылка ] — разновидность глиом высокой степени злокачественности (HGG) у педиатрических пациентов. Активация PDGFRB , третьего члена семейства RTK III типа, вовлечена в развитие хронического миеломоноцитарного лейкоза вследствие слияния PDGFRB с геном TEL. [13] Кроме того, было установлено, что транслокация PDGFB в локус гена COL1A1 ответственна за выбухшую дерматофибросаркому (DFSP). [ 13 ] В раковых клетках PDGFR способствует развитию и миграции опухоли через протоонкогенные нижестоящие медиаторы, такие как AKT и MEK . В стромальных фибробластах активация PDGFRα приводит к локальной инвазии в ткани, продукции и секреции VEGF , а также к повышенному внутриопухолевому интерстициальному давлению . В стромальных перицитах активация PDGFRβ обеспечивает стабильность сосудов. [13] Таким образом, путь FLT3 или PDGF / PDGFR является основным фактором онкогенеза при вышеупомянутых злокачественных новообразованиях и может быть нацелен на терапию креноланибом .

Механизм

ФЛТ3: дикий тип и мутант

Креноланиб ингибирует как FLT3 дикого типа , так и его конститутивно активные мутации. Исследования in vitro показали, что креноланиб имеет низкий K d для фермента FLT3 с конститутивно активирующими мутациями внутренней тандемной дупликации (ITD) и мутациями тирозинкиназного домена (TKD), D835H и D835Y, по сравнению с диким типом. Креноланиб прочно связывается с FLT3 -ITD, FLT3 -D835H и FLT3 -D835Y с K d 0,74 нМ, 0,4 нМ и 0,18 нМ соответственно. [14] Креноланиб ингибирует фосфорилирование рецептора FLT3 -ITD в трансфицированных клетках TF-1 и мутацию FLT3 -D835Y TKD в трансфицированных клетках Ba/F3 при наномолярных концентрациях IC50 1,3 нМ и 8,8 нМ соответственно. [15] Эксперименты по иммуноблоттингу , проведенные на линии Molm14 FLT3 -ITD-положительных клеток, показывают, что креноланиб ингибирует нижестоящую передачу сигналов FLT3 в концентрации 10 нМ. [15] Измерения цитотоксичности креноланиба с помощью МТТ-анализа , оцененные в клеточных линиях, экспрессирующих FLT3 -ITD Molm14 и MV411, показали, что креноланиб токсичен при концентрациях IC50 7 нМ и 8 нМ соответственно. [15]

PDGFRα: дикий тип и мутант

Было показано, что креноланиб ингибирует PDGFRα с IC50 0,4 нг/мл в линиях эпителиальных клеток аорты свиней. В клетках яичника китайского хомячка (CHO), экспрессирующих PDGFRα , креноланиб ингибировал фосфорилирование PDGFRα дикого типа при IC50 10 нМ. [16] Кроме того, креноланиб полностью блокировал фосфорилирование PDGFRα и нижестоящую передачу сигналов AKT в концентрации от 0,1 до 1 мкМ в астроцитах мыши Ink4a/Arf-/- , трансфицированных для стабильной совместной экспрессии как человеческого PDGFRα , так и PDGF AA. [17] Линия клеток рака легких H1703, которая, как сообщается, имеет амплификацию генов PDGFRA (4q12) и PDGFC (4q32) на хромосоме 4, а также сверхэкспрессирует PDGFRα , была чувствительна к креноланибу с IC50 ~ 80 нМ. [18] В клетках CHO , экспрессирующих активирующую мутацию PDGFRα экзона 18 (D842V) , креноланиб был эффективен при IC50 6 нМ и IC90 25 нМ. Кроме того, креноланиб также ингибировал фосфорилирование двойных мутантов PDGFRα (V561D + D842V и T674I + D842V). [16]

PDGFRβ: дикий тип

Было показано, что креноланиб ингибирует PDGFRβ с IC50 0,8 нг/мл в линиях эпителиальных клеток аорты свиней. Креноланиб ингибирует способность рекомбинантного PDGFRβ фосфорилировать синтетический субстрат тирозина ( полиглутаминовая кислота- тирозин) с IC50 0,4 нг/мл. Оценка противоопухолевой активности креноланиба на модели генно-инженерных мышей BSG DIPG показала, что он высокоселективен в отношении PDGFRβ с IC50 10 нМ при измерении с помощью анализа BrdU и 1,25 мкМ с помощью анализа МТТ .

C-Kit: дикий тип и мутант

Было показано, что креноланиб имеет значения IC50 и Kd 67 нМ и 78 нМ соответственно для c-KIT дикого типа в анализах in vitro . Подобные анализы показывают, что креноланиб ингибирует активирующие c-KIT мутации D816H и D816V при концентрациях IC50 5,4 и 2,5 нМ соответственно. [14] [ нужна цитация ] Анализы роста клеток-предшественников костного мозга человека показали, что креноланиб оказывает умеренное влияние на образование колоний, управляемых GM-CSF и BFUE, при концентрации IC50 20 нМ. [15]

Клинический

В исследованиях монотерапии I фазы [19] и комбинированной терапии фазы Ib [20] изучалась клиническая фармакология креноланиба у больных раком. Завершены исследования фармакокинетики и безопасности креноланиба, назначаемого отдельно или в комбинации с доцетакселом с акситинибом или без него . Результаты показывают, что креноланиб хорошо переносится как монопрепарат, а также может безопасно комбинироваться с доцетакселом и акситинибом из-за их непересекающихся профилей токсичности.

Клинические испытания

Рекомендации

  1. ^ «Исследование фазы II креноланиба у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным острым миелолейкозом с мутациями, активирующими FLT3 - полнотекстовый просмотр» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.
  2. ^ «Исследование фазы II креноланиба у субъектов с рецидивирующим / рефрактерным ОМЛ с мутациями, активирующими FLT3 - полнотекстовый просмотр» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.
  3. ^ «Исследование фазы II креноланиба (CP-868,596) для лечения пациентов с распространенными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта с мутациями и делециями, связанными с D842, в гене PDGFRA - полнотекстовый просмотр» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.
  4. ^ «Ингибитор PDGFR Креноланиб у детей/молодых взрослых с диффузной внутренней глиомой моста или рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности - полнотекстовый просмотр» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 апреля 2014 г.
  5. ^ А. Рамачандран; Х. Маршалл; В. Джайн. «КРЕНОЛАНИБ, НОВЫЙ МУТАНТНО-СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИНГИБИТОР ТИРОЗИН-КИНАЗ РЕЦЕПТОРА III ТИПА I, ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНО СВЯЗЫВАЕТСЯ С ФОСФОРИЛИРОВАННЫМИ КИНАЗАМИ» (PDF) . gistsupport.org . Проверено 8 апреля 2014 г.
  6. ^ Леммон, Марк А.; Шлезингер, Джозеф (2010). «Передача клеточных сигналов с помощью рецепторных тирозинкиназ». Клетка . 141 (7): 1117–34. дои : 10.1016/j.cell.2010.06.011. ПМК 2914105 . ПМИД  20602996. 
  7. ^ Аб Такахаши, С (1 апреля 2011 г.). «Нисходящие молекулярные пути FLT3 в патогенезе острого миелолейкоза: биология и терапевтическое значение». Дж Гематол Онкол . 4:13 . дои : 10.1186/1756-8722-4-13 . ПМК 3076284 . ПМИД  21453545. 
  8. ^ Сеть исследований Атласа генома рака; Лей, Ти Джей; Миллер, К.; Дин, Л.; Рафаэль, Би Джей; Мунгалл, Эй Джей; Робертсон, А.; Ходли, К.; Триш-младший, Ти Джей; Лэрд, П.В.; Бати, доктор медицинских наук; Фултон, Луизиана; Фултон, Р.; Хит, ЮВ; Калицкий-Вейзер, Дж.; Кандот, К.; Клко, Дж. М.; Кобольдт, округ Колумбия; Канчи, КЛ; Кулкарни, С.; Лампрехт, TL; Ларсон, Делавэр; Лин, Л.; Лу, К.; Маклеллан, доктор медицины; МакМайкл, Дж. Ф.; Пэйтон, Дж.; Шмидт, Х.; Спенсер, Д.Х.; и другие. (2013). «Геномные и эпигеномные ландшафты острого миелолейкоза De Novo у взрослых». Медицинский журнал Новой Англии . 368 (22): 2059–2074. doi : 10.1056/NEJMoa1301689. ISSN  0028-4793. ПМЦ 3767041 . ПМИД  23634996. 
  9. ^ Теста, Уго; Пелоси, Эльвира (2013). «Влияние мутаций FLT3 на развитие острых миелолейкозов». Исследование и лечение лейкемии . 2013 . Hindawi.com: 1–14. дои : 10.1155/2013/275760 . ПМЦ 3725705 . ПМИД  23936658. 
  10. ^ Сюй, Ф; Таки, Т; Ян, HW; Ханада, Р; Хонго, Т; Ониши, Х; Кобаяши, М; Бесшо, Ф; Янагисава, М; Хаяши, Ю (24 января 2014 г.). «Тандемная дупликация гена FLT3 обнаруживается при остром лимфобластном лейкозе, а также остром миелоидном лейкозе, но не при миелодиспластическом синдроме или ювенильном хроническом миелогенном лейкозе у детей». Бр. Дж. Гематол . 105 (1): 155–62. дои : 10.1111/j.1365-2141.1999.01284.x . PMID  10233379. S2CID  40898615.
  11. ^ Йокота, С; Киёи, Х; Накао, М; Я жду; Мисава, С; Окуда, Т; Сонода, Ю; Абэ, Т; Кахсима, К; Мацуо, Ю; Наоэ, Т. (24 января 2014 г.). «Внутренняя тандемная дупликация гена FLT3 преимущественно наблюдается при остром миелолейкозе и миелодиспластическом синдроме среди различных гематологических злокачественных новообразований. Исследование на большой серии пациентов и клеточных линиях». Лейкемия . 11 (10): 1605–9. doi : 10.1038/sj.leu.2400812. PMID  9324277. S2CID  12003642.
  12. ^ Генрих, MC; Корлесс, CL; Дуэнсинг, А; МакГриви, Л; Чен, CJ; Джозеф, Н; Сингер, С; Гриффит, диджей; Хейли, А; Город, А; Деметрий, Грузия; Флетчер, компакт-диск; Флетчер, Дж. А. (2003). «PDGFRA, активирующие мутации при желудочно-кишечных стромальных опухолях». Наука . 299 (5607): 708–10. дои : 10.1126/science.1079666. PMID  12522257. S2CID  11725958.
  13. ^ abcd Остман, Арне; Хелдин, Карл-Хенрик (2007). Рецепторы PDGF как мишени при лечении опухолей . Достижения в области исследований рака. Том. 97. стр. 247–274. doi : 10.1016/S0065-230X(06)97011-0. ISBN 9780120066971. ПМИД  17419949.
  14. ^ аб Муралидхара, К.; Рамачандран, А.; Джайн, ВК (2012). «Резюме 3683: Креноланиб, новый тип I, мутантно-специфичный ингибитор тирозинкиназ рецепторов класса III, преимущественно связывается с фосфорилированными киназами». Исследования рака . 72 (8 дополнений): 3683. doi : 10.1158/1538-7445.AM2012-3683.
  15. ^ abcd Галанис, А.; Райхова, Т.; Муралидхара, К.; Рамачандран, А.; Левис, М. (2012). «Резюме 3660: Креноланиб: ингибитор FLT3 следующего поколения». Исследования рака . 72 (дополнение 8): 3660. doi : 10.1158/1538-7445.am2012-3660.
  16. ^ аб Генрих, MC; Гриффит, Д.; МакКинли, А.; Паттерсон, Дж.; Преснелл, А.; Рамачандран, А.; Дебиец-Рихтер, М. (2012). «Креноланиб ингибирует лекарственно-устойчивую мутацию PDGFRA D842V, связанную с устойчивыми к иматинибу желудочно-кишечными стромальными опухолями». Клинические исследования рака . 18 (16): 4375–84. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-12-0625 . ПМИД  22745105.
  17. ^ Ян, X.-L.; Машимо, Т.; Су, Ю.; Вемиредди, В.; Гунтипалли, П.; Рамачандран, А.; Чаудхари, П.; Микки, Б.; Хатанпаа, К.; Махер, Э.; Бачу, РМ (2011). «Резюме 1111: Доклиническая оценка CP868,596, нового ингибитора PDGFR для лечения глиобластомы». Исследования рака . 71 (8 дополнений): 1111. doi : 10.1158/1538-7445.am2011-1111.
  18. ^ Пейтон, М.; Чаудхари, П.; Рамачандран, А.; Минна, Дж. (2011). «Резюме 3601: CP-868,596, высокоэффективный и селективный ИТК PDGFR, ингибирующий рост клеток рака легких, управляемых PDGFR». Исследования рака . 71 (дополнение 8): 3601. doi : 10.1158/1538-7445.am2011-3601.
  19. ^ Льюис, Нидерланды; Льюис, Л.Д.; Эдер, JP; Редди, Нью-Джерси; Го, Ф.; Пирс, К.Дж.; Ольшанский, AJ; Коэн, РБ (2009). «Фаза I исследования безопасности, переносимости и фармакокинетики перорального CP-868,596, высокоспецифичного ингибитора тирозинкиназы рецептора фактора роста тромбоцитов у пациентов с поздними стадиями рака». Журнал клинической онкологии . 27 (31): 5262–9. doi : 10.1200/jco.2009.21.8487. ПМЦ 2773478 . ПМИД  19738123. 
  20. ^ Майкл, М; Влахович, Г; Хамлы, К; Пирс, К.Дж.; Го, Ф; Ольшанский, AJ (2010). «Исследование фазы Ib CP-868,596, ингибитора PDGFR, в сочетании с доцетакселом с акситинибом, ингибитором VEGFR, или без него». Британский журнал рака . 103 (10): 1554–61. дои : 10.1038/sj.bjc.6605941. ПМК 2990584 . ПМИД  20959830. 

Внешние ссылки