Цитокератины представляют собой кератиновые белки , обнаруженные во внутрицитоплазматическом цитоскелете эпителиальной ткани . Они являются важным компонентом промежуточных филаментов , которые помогают клеткам противостоять механическому стрессу. [1] Экспрессия этих цитокератинов в эпителиальных клетках в значительной степени специфична для определенных органов или тканей. Таким образом, они используются в клинической практике для идентификации клеток-источников различных опухолей человека.
Термин «цитокератин» начал использоваться в конце 1970-х годов, когда впервые были идентифицированы и охарактеризованы белковые субъединицы промежуточных кератиновых нитей внутри клеток . [2] В 2006 году была создана новая систематическая номенклатура кератинов млекопитающих, а белки, ранее называвшиеся цитокератинами , теперь называются просто кератинами (эпителиальная категория человека). Например, цитокератин-4 (СК-4) был переименован в кератин-4 (К4). [3] Однако в клинической практике их до сих пор часто называют цитокератинами.
Существует две категории цитокератинов: кислые цитокератины I типа и основные или нейтральные цитокератины II типа . Внутри каждой категории цитокератины пронумерованы в порядке убывания размера: от высокомолекулярных (HMWCK) до низкомолекулярных (LMWCK). Цитокератины обычно встречаются в гетеродимерных парах кислых и основных субъединиц одинакового размера. [4]
Экспрессия этих цитокератинов в значительной степени специфична для органа или ткани. Подмножества цитокератинов, экспрессируемые эпителиальной клеткой, зависят главным образом от типа эпителия, момента терминальной дифференцировки и стадии развития. Таким образом, специфический профиль экспрессии цитокератина позволяет идентифицировать эпителиальные клетки. Кроме того, это относится и к злокачественным аналогам эпителия ( карциномам ), поскольку профиль цитокератина обычно сохраняется. Таким образом, изучение экспрессии цитокератина методами иммуногистохимии является инструментом огромной ценности, широко используемым для диагностики и характеристики опухолей при хирургической патологии . [5]
Цитокератины кодируются семейством, включающим 30 генов. Среди них 20 являются эпителиальными генами, а остальные 10 специфичны для трихоцитов.
Все цепи цитокератина состоят из центрального домена, богатого α-спиралью (с идентичностью последовательностей от 50 до 90% среди цитокератинов одного типа и около 30% между цитокератинами разных типов) с неα-спиральными N- и C- терминальные домены. α-спиральный домен содержит 310–150 аминокислот и состоит из четырех сегментов, в которых повторяется рисунок из семи остатков. В этом повторяющемся паттерне первый и четвертый остатки являются гидрофобными, а заряженные остатки демонстрируют чередующуюся положительную и отрицательную полярность, в результате чего полярные остатки располагаются на одной стороне спирали. Этот центральный домен цепи обеспечивает молекулярное выравнивание в структуре кератина и заставляет цепи образовывать спиральные димеры в растворе.
Последовательности концевых доменов цепей цитокератина типов I и II содержат по обе стороны от стержневого домена субдомены V1 и V2, которые имеют переменный размер и последовательность. Тип II также представляет консервативные субдомены H1 и H2, содержащие 36 и 20 остатков соответственно. Субдомены V1 и V2 содержат остатки, обогащенные глицинами и/или серинами, причем первые придают цепи цитокератина сильный нерастворимый характер и облегчают взаимодействие с другими молекулами. Эти терминальные домены также важны для определения функции цитокератиновой цепи, характерной для определенного типа эпителиальных клеток.
Два димера цитокератиновой группы превращаются в тетрамер кератина путем антипараллельного связывания. Этот тетрамер цитокератина считается основным строительным блоком цепи цитокератина. Путем соединения тетрамеров цитокератина «голова-хвост» образуются протофиламенты, которые, в свою очередь, попарно переплетаются, образуя протофибриллы. Четыре протофибриллы сменяются одной цитокератиновой нитью.
В цитоплазме кератиновые нити соединяются латерально друг с другом, образуя пучки радиусом ~50 нм. Радиус этих пучков определяется взаимодействием между электростатическим отталкиванием на больших расстояниях и гидрофобным притяжением на коротких дистанциях. [7] Эти пучки кератина охватывают сложную сеть, которая простирается от поверхности ядра до клеточной мембраны. В возникновении и поддержании такой структуры участвуют многочисленные вспомогательные белки.
Эта ассоциация между плазматической мембраной и поверхностью ядра имеет важное значение для организации цитоплазмы и механизмов клеточной коммуникации. Помимо относительно статических функций, обеспечиваемых поддержкой ядра и обеспечением прочности клетки на растяжение, цитокератиновые сети подвергаются быстрой деполимеризации, опосредованной фосфатным обменом, что имеет важные последствия для более динамичных клеточных процессов, таких как митоз и постмитотический период, клеточный период. движение и дифференциация .
Цитокератины взаимодействуют с десмосомами и гемидесмосомами, тем самым участвуя в межклеточной адгезии и соединении базальных клеток с подлежащей соединительной тканью.
Было обнаружено, что промежуточные нити цитоскелета эукариот , одним из трех компонентов которых являются цитокератины, также связаны с белковой сетью комплекса анкирина и спектрина, лежащей в основе клеточной мембраны. [ нужна цитата ]