deCODE genetics ( исландский : Íslensk erfðagreining ) — биофармацевтическая компания, базирующаяся в Рейкьявике , Исландия . Компания была основана в 1996 году Кари Стефанссоном [1] с целью использования исследований популяционной генетики для выявления вариаций в геноме человека, связанных с распространенными заболеваниями, и применения этих открытий «для разработки новых методов выявления, лечения и профилактики заболеваний». [2]
По состоянию на 2019 год более двух третей взрослого населения Исландии принимали участие в исследовательских работах компании [3], и этот «популяционный подход» служит моделью для крупномасштабных проектов в области точной медицины и национальных геномных исследований по всему миру. [4] deCODE, вероятно, наиболее известна своими открытиями в области генетики человека, опубликованными в крупных научных журналах и широко освещаемыми в международных СМИ. Но она также внесла новаторский вклад в реализацию точной медицины в более широком смысле посредством участия общественности в крупномасштабных научных исследованиях; разработки тестирования риска заболеваний на основе ДНК для отдельных лиц и в различных системах здравоохранения; и новых моделей участия и партнерства частного сектора в фундаментальной науке и общественном здравоохранении. [5]
С 2012 года она является независимой дочерней компанией Amgen , и ее возможности и открытия были напрямую использованы для открытия и разработки новых лекарств. Этот пример помог стимулировать инвестиции в геномику и точную терапию другими фармацевтическими и биотехнологическими компаниями. [6]
В 1996 году, когда Стефанссон оставил постоянную должность в Гарвардской медицинской школе, чтобы вернуться в Исландию и основать геномное предприятие, почти все в его мышлении было недоказанным или спорным. В то время начали раскрываться причины некоторых редких заболеваний — часто вариации в отдельных генах, которые можно было обнаружить, изучая небольшие семьи. [7] Тем не менее, далеко не все были согласны с тем, что существует какой-либо значительный генетический компонент в распространенных/сложных заболеваниях, таких как болезни сердца или диабет 2 типа с хорошо известными поведенческими и экологическими факторами риска; и даже если бы они были, можно ли было бы обнаружить такие вариации с помощью элементарной технологии чтения ДНК. [8]
Стефанссон был убежден, что они существуют и могут быть идентифицированы, но только работая в промышленных масштабах. За десятилетие до того, как этот термин стал общепринятым, deCODE исходил из того, что это была большая проблема данных: поиск вариантов, влияющих на риск в динамическом взаимодействии с образом жизни и другими факторами, потребовал бы исследований не на уровне семьи, а в масштабе общественного здравоохранения. Как исследовательское предприятие на неизведанной территории, стратегия заключалась в том, чтобы собрать и запросить как можно больше данных: ДНК, предоставленную десятками тысяч людей; как широкие, так и глубокие медицинские и медицинские данные; и, что особенно важно, всеобъемлющие генеалогии, связывающие всех этих участников вместе. [9] Короче говоря, для этого требовалась популяция с людьми, желающими принимать участие в исследованиях, современная система здравоохранения со значимым числом случаев наиболее распространенных заболеваний и большим количеством генеалогических данных. Исландия, родная страна Стефанссона, с населением 270 000 человек в то время, подходила под это описание лучше, чем любая другая. [10]
В 1996 году, получив финансирование в размере 12 миллионов долларов США из американского венчурного капитала, deCODE создала лабораторию и начала работу. [11] В течение первых нескольких лет она набрала и генотипировала десятки тысяч участников. Она добилась быстрого прогресса в создании национальной генеалогической базы данных; разработала новую систему защиты конфиденциальности с контролируемым правительством шифрованием личности; подписала знаменательное партнерство со швейцарской фармацевтической компанией Roche; и картировала предполагаемые гены болезней в нескольких состояниях. [12]
В то же время, когда компания начала доказывать свою научность, она разожгла огромный спор предложением о создании исследовательской базы данных — Исландской базы данных сектора здравоохранения (IHD) — содержащей копии медицинских записей со всей национальной системы здравоохранения страны. [13] В декабре 1998 года при лоббировании со стороны deCODE исландский парламент принял Закон о базе данных сектора здравоохранения , который разрешал публичные торги за право компании создавать эту базу данных здравоохранения и использовать ее для коммерческих исследований и поддержки национальной системы здравоохранения. [14] Вскоре после этого парламент предоставил deCODE право на создание этой базы данных после того, как компания сделала успешную заявку на это. [15] Широко поддержанные общественностью и парламентом, открыто коммерческие цели IHD и предложенное включение данных медицинских записей, если отдельные лица не откажутся, вызвали яростное сопротивление, разыгранное в местных и международных СМИ во главе с группой исландских активистов, а также рядом иностранных биоэтиков. [16] Хотя IHD так и не был построен, дебаты подчеркнули политические проблемы, связанные с привлечением целого общества к научному предприятию, особенно с явной целью коммерциализации своих открытий. [17] Это также обеспечило то, что deCODE и его подход превратились из периферийного любопытства в одно из самых заметных предприятий в глобальных усилиях по пониманию генома человека. [18]
К тому времени, как Билл Клинтон и Тони Блэр объявили о завершении первого чернового варианта последовательности генома человека в июне 2000 года, [19] deCODE активно расширяла масштабы своей охоты за генами в десятках заболеваний и публиковала свои первые открытия. [20] Компания использовала самую масштабируемую технологию чтения ДНК того времени — микросателлитное генотипирование — для размещения и измерения высокоизменчивых и, следовательно, информативных маркеров в сотнях точек генома. Анализ в тандеме с генеалогиями позволил нацелиться на регионы определенных хромосом, которые люди с данным заболеванием, как правило, унаследовали от своих общих предков. [21] В этих регионах, как предполагалось, скрывались гены или варианты последовательностей, связанные с заболеванием, которые впоследствии можно было обнаружить с помощью более точных методов и инструментов определения. [22]
Но главное значение этих ранних публикаций заключалось в фокусе на аналитике и внушающей силе подхода. Большая часть внимания в области и общественности была сосредоточена на гонке между финансируемым государством проектом «Геном человека» (HGP) и частной компанией Celera за создание полной последовательности единого целого генома для использования в качестве эталона для будущих исследований. Это была техническая задача по созданию и сбору необработанных данных. Напротив, deCODE продвигал стратегию анализа вариаций в десятках тысяч геномов с помощью генетики, используя природу генома как средство репликации и передачи информации. Сила генетики была полностью видна к 2002 году, когда deCODE опубликовал генетическую карту генома, состоящую из 5000 микросателлитных маркеров, которые генеалогии позволили правильно упорядочить по всем хромосомам. Карта имела решающее значение для исправления и завершения публичной референтной последовательности генома в 2003 году, повысив точность сборки HGP с 93% до 99%. [23]
Одним из ключей к такому подходу стало массовое участие. С первых дней более 90% людей, приглашенных для участия в исследовании болезней deCODE, согласились на это. [24] Участие является добровольным, но не тривиальным. Оно требует посещения центра сбора данных, чтобы сдать кровь, ответить на вопросы анкет и пройти клинические обследования и тесты, имеющие отношение к данному заболеванию. [25] К 2003 году более 100 000 человек добровольно согласились принять участие в одной или нескольких из трех десятков программ deCODE по исследованию распространенных заболеваний. [26] Это число выросло до 130 000 к 2007 году [27] и более чем до 160 000 к 2018 году. Это составляет две трети всех взрослых граждан. Геномы около 60 000 из этих участников были напрямую секвенированы к 2019 году, и каждый месяц секвенируются еще тысячи. [28]
Вторым и уникальным столпом работы deCODE являются генеалогии. Генетик Мэри Клэр Кинг , чьи семейные исследования в начале 1990-х годов привели к открытию генов рака груди BRCA1 и BRCA2, предсказала вскоре после основания deCODE, что возможность «проследить генеалогию целой нации... может стать одним из сокровищ современной медицины». [29] В 1997 году deCODE сформировала партнерство с местной фирмой-разработчиком программного обеспечения Fridrik Skulason ehf, чтобы ускорить создание всеобъемлющей компьютеризированной национальной генеалогической базы данных. Она опиралась на все доступные источники, от самых ранних записей на телячьей коже и саг до переписи 1703 года и приходских записей и современного национального реестра. [30]
К началу 2000-х годов они создали то, что до сих пор является наиболее полной генеалогией целой страны. Она связывает всех ныне живущих граждан посредством практически полных записей с 1703 года (который сам по себе признан ЮНЕСКО первой в мире номинальной национальной переписью) и простирается до заселения страны в девятом веке. В исследовательской версии базы данных личности людей шифруются с помощью той же системы анонимизации, которая использовалась для ДНК и медицинских данных, так что данные можно сопоставлять. [31] А в 2003 году deCODE запустила общедоступную онлайн-версию базы данных под названием Íslendingabók , или Книга исландцев. Любой, у кого есть исландский номер социального страхования, мог запросить пароль, а затем исследовать свое генеалогическое древо и увидеть свою ближайшую семейную связь с кем-либо еще в стране. В течение первого месяца работы в сети более трети населения запросили пароль. [32] К 2020 году в базе данных было зарегистрировано более 200 000 пользователей и более 900 000 связанных записей, включающих большинство исландцев, которые когда-либо жили. В среднем в день к базе данных обращаются около 6000 человек, или около двух процентов всех граждан. [33]
В стране, которая по сути является огромной расширенной семьей с соответствующим острым интересом к тому, как связаны ее члены, Islendingabok стал константой в национальной жизни и ежедневным и прямым средством социального взаимодействия с работой deCODE. Но с научной точки зрения, способность понимать точные генеалогические связи всех участников ее исследовательских проектов дала deCODE постоянное преимущество как исследовательскому предприятию, гарантируя, что ее наборы геномных и медицинских данных останутся среди крупнейших и наиболее мощных коллекций где-либо. [34]
С каждым последующим прогрессом в технологии чтения ДНК генеалогии увеличивали как объем данных, которые можно было сгенерировать с их помощью, так и возможности извлечения информации из данных. [35] В эпоху микросателлитов стало возможным установить, что участники разделяли определенные маркеры и сегменты генома не случайно, а по происхождению . С появлением в середине 2000-х годов чипов генотипирования , которые могли измерять сотни тысяч однобуквенных вариаций ( SNP ) по всему геному, статистики deCODE смогли точно фазировать сегменты генома — понимать родительский источник сегментов — и затем вменять генотипы, измеренные у некоторых людей, всей популяции. [36]
Это эффективно увеличивает размер и мощность любого исследования. Когда Illumina начала продавать машины, которые могли экономично секвенировать целые геномы, deCODE смогла напрямую секвенировать несколько тысяч исландцев, а затем ввести данные о последовательности всего генома (WGS) практически для всей популяции. Это представляет собой одну из крупнейших отдельных коллекций данных WGS в мире, и первые результаты ее анализа были опубликованы в 2015 году в специальном выпуске Nature Genetics . [37] Прямое секвенирование десятков тысяч людей с тех пор позволило проводить рутинные поиски все более редких вариантов в беспрецедентном масштабе. [38]
Геномные исследования в целом и всемирная репутация deCODE как организации, занимающейся открытиями, взлетели с появлением чипов генотипирования SNP в середине 2000-х годов. [39] Эти инструменты положили начало всемирному буму исследований ассоциаций по всему геному ( GWAS ), в которых весь геном сканируется для выявления SNP, которые у людей с данным заболеванием, как правило, имеют одну версию, в то время как у здоровых людей, как правило, имеют другую. В распространенных заболеваниях, как и во многих чертах или фенотипах, таких как реакция на лекарства, разница заключается не в причинной уверенности, а в статистических шансах, представляющих повышенный или пониженный риск по сравнению со средним показателем в популяции. Поэтому возможность проводить большие исследования и анализировать полученные данные — от тысяч пациентов с заболеванием и во много раз большего количества контрольных субъектов, в идеале — здоровых родственников — является приоритетной. [40]
Обширная коллекция ДНК, медицинских и генеалогических данных deCODE, которые можно было бы добывать вместе — и обогащать посредством повторных запросов и вменения — почти идеально подходила для этого типа исследования. С 2003 года компания обнаружила и опубликовала сотни вариантов, связанных с восприимчивостью к десяткам заболеваний и состояний, включая основные текущие вклады в понимание наследственного риска болезни Альцгеймера, шизофрении и других психиатрических расстройств; дюжины распространенных форм рака; ишемической болезни сердца, инсульта, мерцательной аритмии и других наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний; а также признаков и фенотипов, начиная от реакции на лекарства и заканчивая познавательной способностью и цветом волос и глаз. [41] Компания публикует свои открытия в рецензируемых журналах, и многие из них, такие как варианты TCF7L2 при диабете 2 типа, используются в качестве стандартных маркеров риска в моделировании полигенного риска и в исследованиях. [42]
Обзор эпохи GWAS, опубликованный в Nature Communications в 2019 году, количественно оценил огромный вклад deCODE в эту область: исландцы составили 12% всех участников всех опубликованных исследований GWAS во всем мире в период с 2007 по 2017 год, при этом каждый гражданин принял участие в среднем в 19 опубликованных результатах только за этот период. [43] Стефанссон, руководитель исследований deCODE Уннур Торстейнсдоттир и статистик Гудмар Торлейфссон были соответственно признаны первым, вторым и шестым по величине влиянием авторами GWAS в мире. [44]
Добавление секвенирования всего генома (WGS) поверх данных генотипирования дало новое измерение и мощь возможностям открытия deCODE. По определению, общие SNP на стандартных чипах генотипирования давали надежные маркеры риска, но не определяющую точку опоры в биологии сложных заболеваний. Тем не менее, прогоняя растущее число напрямую секвенированных целых геномов компании через данные генотипирования и генеалогии в качестве основы, статистики компании смогли приписать WGS очень высокого разрешения для всей популяции. Результатом стала возможность проводить исследования GWAS, используя от 20 до 50 миллионов вариантов, и систематически искать редкие варианты, которые либо вызывают, либо придают очень высокий риск экстремальных версий общих фенотипов, и тем самым напрямую указывая на предполагаемые цели для лекарств. [45]
Ценность этого подхода лучше всего известна из модели PCSK9 , в которой изучение семей с чрезвычайно высоким уровнем холестерина и ранним началом сердечных заболеваний привело к пониманию ключевой роли этого гена и разработке нового класса препаратов для борьбы с холестерином. deCODE теперь регулярно ищет такие редкие варианты во многих фенотипах, и результаты легли в основу программ по открытию и разработке лекарств. [46] Например, с 2016 года его важный вклад в сердечно-сосудистые заболевания включает демонстрацию того, что именно уровень не-ЛПВП-холестерина, а не только ЛПНП-уровни, наиболее точно отражает риск сердечных заболеваний; [47] обнаружение вариантов в гене ASGR1, которые защищают от ишемической болезни сердца; [48] и определение роли липопротеина (а) как основного фактора риска сердечного приступа. [49]
Поскольку все данные deCODE находятся на его серверах и могут быть запрошены одновременно, их также можно запрашивать с удивительной скоростью. В 2014 году группа из Института Брода зашла в deCODE по пути из Финляндии, где в ходе масштабных исследований они обнаружили вариант, который защищал носителей от диабета 2 типа. За кофе команда deCODE подтвердила, что финский вариант не существует в Исландии, но другой существует. [50] Группа Брода добавила его в статью, объявляющую об открытии. [51]
Благодаря своим уникальным популяционным ресурсам и вопросам, которые ее ученые могут задавать и на которые могут отвечать, многие из самых замечательных открытий deCODE были сделаны в фундаментальной науке. Одно из заметных направлений было посвящено выяснению того, как генерируются вариации в последовательности генома. После своей генетической карты генома на основе микросателлитов в 2002 году компания создала и предоставила научному сообществу еще две: одну в 2010 году, построенную на 300 000 SNP, [52] и другую в 2019 году, построенную на данных WGS. [53] Рекомбинация — перетасовка хромосом, которая происходит при создании яйцеклеток и сперматозоидов — является основным механизмом для создания разнообразия и построения этих карт. За пятнадцать лет deCODE опубликовала ряд прорывных статей, подробно описывающих в реальной популяции людей, как скорость рекомбинации варьируется в зависимости от пола, возраста и других характеристик, и как эти различия влияют на создание геномного разнообразия и вариаций многих видов. Общая картина, которая возникла, заключается в том, что геном генерирует разнообразие, но в определенных пределах, обеспечивая динамичный, но в целом стабильный субстрат для естественного отбора и эволюции. [54]
Чтобы понять популяцию, с которой она работает, и ответить на более широкие вопросы, которые мало кто может решить таким же образом, deCODE с самого начала имела собственную группу генетической антропологии. Она опубликовала новаторскую работу по мутации митохондриальной и Y-хромосомной хромосомы, чтобы проследить норвежскую и кельтскую смесь в ранней популяции; секвенировала древнюю ДНК периода поселения; сравнила древние и современные исландские геномы, чтобы увидеть, как генетический дрейф , эпидемии и стихийные бедствия привели к появлению современной популяции, генетически отличной от ее предков и исходных популяций. [55] и наблюдала варианты при положительном естественном отборе в современном обществе. [56] Компания также каталогизировала людей с нокаутами — людей, у которых отсутствуют определенные гены, — и реконструировала геном первого человека африканского происхождения, который жил в Исландии, проанализировав последовательности сотен его ныне живущих потомков. [57] За этими исследованиями с жадностью следят как зарубежные, так и исландские СМИ, и они представляют собой еще один тип возврата, который deCODE оказывает обществу, которое она изучает и в котором работает. [ необходима ссылка ]
Научное лидерство deCODE на протяжении более чем двадцати лет позволило ей неоднократно быть пионером новых типов партнерств, продуктов и приложений для многих аспектов точной медицины. В период с 1998 по 2004 год компания подписала громкие и инновационные партнерские соглашения с фармацевтическими компаниями Roche , Merck , Bayer , Wyeth и другими. Эти альянсы обеспечили финансирование исследований для продвижения работы deCODE с целью поиска генетически подтвержденных новых лекарственных мишеней при распространенных заболеваниях; разработки диагностики на основе ДНК, которая могла бы оценить риск заболевания или предсказать реакцию на лекарство и выявить пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от лекарства; и разработки «информационно насыщенных» клинических испытаний, которые будут включать участников с определенными генетическими вариантами, с потенциалом сделать испытания меньше, более информативными и с большими шансами на успех. [58]
В 2002 году deCODE приобрела чикагскую компанию по медицинской химии, чтобы открыть соединения на основе своих генетических открытий и, таким образом, начать разрабатывать собственный портфель новых лекарств. [59] В течение следующих нескольких лет компания инициировала и завершила несколько ранних стадий клинических испытаний потенциальных новых методов лечения сердечного приступа, заболеваний периферических артерий и провела работу с партнерами по астме и СМА . [60] Это были ранние примеры того, что сегодня назвали бы программами « точной медицины »: использование генетики для обнаружения целей и отбора участников испытаний путем тестирования их на восприимчивость к болезням через тот же путь, на который нацелен препарат. [61]
В середине 2000-х годов deCODE запустил новый вид диагностики риска, ориентированный в основном на профилактику и благополучие. Эти диагностические тесты на основе ДНК обнаружили генетические варианты, идентифицированные deCODE и другими, которые коррелировали со значительно повышенным индивидуальным риском распространенных заболеваний, включая сердечный приступ, [62] мерцательную аритмию и инсульт, диабет 2 типа, распространенный (не BRCA) рак груди, рак простаты и глаукому. [63] Тест на диабет 2 типа, например, был основан на опубликованных исследованиях, которые показали, что примерно 10% людей имеют две копии варианта deCODE с самым высоким риском воздействия, что ставит их под двойной средний риск развития диабета, независимо от ожирения. Медицинская цель теста заключалась в том, чтобы «выявить преддиабетиков с более высоким, чем средний, риском прогрессирования до полноценного диабета, и что эти же люди могут эффективно противодействовать этому дополнительному риску посредством потери веса и использования определенных лекарств». [64]
Еще одной новой характеристикой этих тестов была интеграция нескольких, хорошо проверенных генетических факторов риска. Общее влияние этих различных факторов риска было объединено и рассчитано в то, что называлось полигенной оценкой риска , помещая человека в спектр риска по отношению к популяции в целом, независимо от других факторов риска для здоровья или образа жизни и в дополнение к ним. [65] С каждым новым открытием deCODE мог расширять тестируемые факторы риска. Идея заключалась в том, чтобы сделать стратегии скрининга и профилактики и методы лечения более конкретными и более эффективными для людей с более высоким риском, и, как надеялись, предоставить новый стимул для людей следовать хорошо понятным изменениям образа жизни, таким как потеря веса, отказ от курения и т. д. [66] Это было сутью того, что тогда называлось персонализированной медициной , но поскольку эти тесты были новыми, их медицинская полезность была еще не доказана. Поскольку каждый человек по определению подвержен риску распространенных заболеваний, а врачи обычно понимали генетический риск только как относящийся к редким заболеваниям, медицинское сообщество относилось к этим тестам со скептицизмом. [67] В 2018 году началось возрождение пропаганды использования полигенных оценок риска для выявления лиц с существенно повышенным риском распространенных заболеваний, а также использования данных всего генома и новых алгоритмов для создания множества ранних маркеров deCODE. [68]
Судя по интенсивному освещению в СМИ открытий deCODE, обычные люди, несомненно, интересовались этими генетическими факторами риска и тем, как они могут быть связаны с их здоровьем. В конце 2007 года компания фактически запустила область персональной геномики с помощью своего сканирования deCODEme [69] direct-to-consumer (DTC), направленного на то, чтобы люди могли лучше понимать свой риск распространенных заболеваний и использовать эту информацию для поддержания здоровья. deCODEme появился на рынке за день до широко известного теперь 23andMe , финансируемого Google . [70] Маркетинг deCODEme подчеркивал его родословную, серьезность и научную строгость: «предоставленный мировым лидером в области открытия генетических факторов риска заболеваний... [чтобы его клиенты] получали прямую выгоду от знаний и опыта ученых, проводящих всемирно известные исследования» (его конкуренты использовали опубликованные варианты deCODE в качестве основы для многих своих результатов); при этом сканирование обрабатывалось в тех же лабораториях, которые их обнаружили. К 2012 году полное сканирование deCODEme измерило один миллион однонуклеотидных полиморфизмов и рассчитало риск 47 распространенных заболеваний и признаков, а также основную информацию о материнской и отцовской родословной, отметив, что большинство сканирований родословной того периода не имели большого количества данных. [71]
Несмотря на акцент deCODEme на том, что его результаты были предоставлены в информационных целях — «дорожная карта для улучшения вашего здоровья» — и предоставление генетического консультирования пользователям, у которых возникли вопросы по их результатам, регулирующие органы США быстро критически отнеслись к тому, что оценки риска заболеваний передаются непосредственно в руки потребителей. [72] В июне 2010 года FDA написало deCODE [73] и его основным конкурентам, что они считают такие сканирования медицинскими устройствами, требующими одобрения FDA. [74] Столкнувшись с регуляторными препятствиями, а затем и с корпоративной реорганизацией, deCODE прекратила продажу deCODEme в конце 2012 года. [75] В 2017 году FDA начало одобрять определенные оценки генетического риска заболеваний в потребительских тестах. [76]
В 2018 году deCODE проложила новые пути с прямым вмешательством в общественное здравоохранение и первой национальной программой генетического скрининга такого рода. Компания запустила веб-сайт, который позволяет любому человеку в Исландии бесплатно попросить компанию провести поиск данных по всей последовательности генома, чтобы определить, являются ли они вероятными носителями SNP в гене BRCA2, который обуславливает высокий риск рака груди и простаты в Исландии. В течение нескольких месяцев десять процентов населения запросили свой статус BRCA2, и Национальная больница создала свои консультационные и другие услуги, чтобы помочь людям следить за своими предварительными результатами и использовать эту информацию для защиты своего здоровья. [77]
Несмотря на свою новаторскую науку, или, возможно, потому, что она часто была намного впереди отрасли, deCODE имела нестабильную историю как отдельный бизнес. В июле 2000 года она завершила IPO на сумму 200 миллионов долларов на Nasdaq, что было крупным для того времени и первым листингом исландской компании на бирже США. Ее ранние фармацевтические альянсы, особенно с Roche, еще больше помогли профинансировать набор большинства взрослых в стране в первое десятилетие ее исследований и быстрое расширение как ее возможностей по открытию, так и ее усилий по разработке продуктов в области лекарств, диагностики и персональной геномики. [78]
С научной точки зрения, как сказал Дэвид Альтшулер из Института Брода в MIT Tech Review в 2004 году, «Это бизнес, в котором важна критическая масса, и они достигли критической массы». [79] Но бизнес также был связан с деньгами. Будучи инновационным предприятием, пионером новых рынков, компания потратила более 500 миллионов долларов на НИОКР в первое десятилетие и никогда не была прибыльной. К 2006 году она заняла больше, [80] чтобы финансировать программы разработки лекарств, основанные на совершенно новых предпосылках; чтобы продвигать диагностические тесты на рынке, который даже сторонники называли «все еще зачаточным»; и чтобы продвигать персональную геномику, где она была в тени гламура Кремниевой долины и денег 23andMe. [81]
К концу 2008 года компания оказалась «между молотом и наковальней», по словам самого Стефанссона. [82] Находясь под угрозой исключения из листинга Nasdaq из-за падающей цены акций, компания нуждалась в большем капитале как раз в тот момент, когда мировые рынки входили в кризис. [83] Хотя ее ученые продолжали публиковать прорывные разработки с поразительной скоростью, в конце 2009 года зарегистрированная в США холдинговая компания компании deCODE genetics, Inc. объявила о банкротстве в соответствии с Главой 11. [84] Ее ключевые активы — сердцем которых была исландская генетическая операция — были куплены и продолжали управляться консорциумом двух основных первоначальных венчурных спонсоров компании: ARCH Venture Partners и Polaris Ventures , а также Illumina, Inc. , доминирующим производителем чипов для генотипирования и оборудования для секвенирования. [85] Она прекратила работу над своими программами по разработке лекарств. [86]
Как бизнес, deCODE в каком-то смысле вернулась в будущее: это была 13-летняя компания с мировой репутацией, снова поддержанная ее первоначальными венчурными капиталистами, которую Newsweek назвал «самым успешным провалом в мире». [87] В последующий период Стефанссон публично размышлял о том, что deCODE была основана на шесть-десять лет раньше времени. [88] Он рассуждал, что технология точного считывания ДНК с достаточной детализацией не появилась до середины 2000-х годов, оставив deCODE в долгу за годы НИОКР, но основанных на результатах, которые не давали достаточно подробного понимания биологии заболеваний для быстрого создания коммерчески убедительных диагностических и развивающих препаратов. [89] То, что могло бы обеспечить такое понимание, — это данные WGS в масштабе популяции. К 2010 году Стефанссон наметил, как секвенировать несколько тысяч человек, а затем использовать вменение — снова на основе генеалогий — чтобы гарантировать, что deCODE станет первой в мире компанией, имеющей что-то подобное. [90]
Несмотря на стесненные обстоятельства, с Illumina в качестве одного из ее владельцев компания все еще могла получать новейшие машины для секвенирования и реагенты. В 2011 году deCODE и Illumina совместно работали над статьей, которая дала ранний намек на мощь WGS-импутации, превратив 500 последовательностей в 40 000 полных геномов данных. Этого было достаточно, чтобы начать обнаруживать редкие варианты, подтвержденные путем репликации в нескольких других популяциях. [91] В отличие от распространенных вариантов, мутации, вызывающие редкие заболевания, как правило, находятся в областях генов, кодирующих белки, что обеспечивает как прямое окно в биологию болезни, так и более прямую полезность в качестве мишеней для лекарств. В декабре 2012 года американская фармацевтическая компания Amgen приобрела deCODE за 415 миллионов долларов. [ необходима цитата ]
Ключевым обоснованием приобретения была уникальная способность deCODE использовать данные WGS для обнаружения редких вариантов кодирования и вызывать экстремальные версии более распространенных заболеваний. Как сказал Forbes Шон Харпер, тогдашний глава отдела исследований и разработок Amgen, «Он действительно работал над такими целями, как PCSK9 [для лечения заболеваний сердца]... что действительно показало огромную ценность наличия целей, которые были либо обнаружены, либо подтверждены с помощью того вида генетического анализа человека, в котором Decode является мировым экспертом». [92] В более широком смысле эти возможности можно было бы применить и для оценки текущих программ, и в течение месяца после приобретения deCODE рассмотрел весь портфель Amgen. В 2018 году Харпер подсчитал, что «просто [имея] сильную генетическую поддержку для половины вашего портфеля, вы можете повысить свою норму прибыли от инвестиций в исследования и разработки примерно на 50%». [93] К 2020 году Amgen вывела два новых сердечно-сосудистых препарата на клинические испытания, основанные непосредственно на открытиях deCODE, которые продолжают публиковаться в ведущих научных журналах. [94]
Представляя Стефанссона для организаций на ежегодном собрании Американского общества генетики человека в 2017 году, Марк Дейли из Института Брода заметил, что на собрании и в этой области доминировала «всепроникающая парадигма, включающая биобанки, набранные с полным вовлечением населения, исторические данные медицинских регистров, инвестиции в крупномасштабный сбор генетических данных и статистическую методологию, а также совместное последующее наблюдение в академических и отраслевых границах... [и] deCODE предоставил шаблон для этой поисковой машины». [95]
С первых дней пример deCODE дал новый импульс другим, охотящимся за генами болезней в изолированных сообществах и небольших популяциях в Сардинии, Квебеке, Ньюфаундленде, северной Швеции, Финляндии и других местах. Однако deCODE не рекламировал «относительную однородность» исландской популяции с целью поиска вариантов, вызывающих редкие синдромы, а потому, что существование мутаций-основателей помогло бы усилить открытие вариантов, влияющих на распространенные заболевания. [96] С точки зрения ее значимости для глобальных медицинских проблем Исландия была не инбридинговой популяцией с высокой распространенностью редких синдромов, а скорее европейским обществом в миниатюре, которое можно было бы изучать как единое целое: не столько самой большой маленькой популяцией, сколько самой маленькой большой. [ необходима цитата ]
Первой крупной страной, последовавшей примеру deCODE, стала Великобритания. [97] Опыт Исландии, стоящий за научной и медицинской ценностью применения обширного охвата и ресурсов NHS к одной из самых разнообразных групп населения в мире, [98] послужил основанием для авторизации UK Biobank в 2003 году [99] , а затем Genomics England в 2013 году. Другие ранние крупномасштабные усилия по биобанку и геномике, связанные с основными системами здравоохранения, включали Программу «Миллион ветеранов» в США, запущенную в 2009 году; [100] Исследовательскую программу по генам, окружающей среде и здоровью Архивировано 20 марта 2020 года в Wayback Machine в калифорнийском Kaiser Permanente , начатую в 2007 году; и China Kadoorie Biobank в материковом Китае и Гонконге, начатый в середине 2000-х годов. [101]
После 2014 года, когда Illumina объявила, что ее новая система X-Ten может секвенировать целые геномы в масштабе по 1000 долларов за штуку, национальные геномные проекты получили распространение [102] от США ( All of Us , наряду с MVP) и (вместе с CKB) до Австралии, Канады, Дубая Архивировано 10 мая 2019 года в Wayback Machine , Эстонии (первоначально начато в 2000 году), Франции, Гонконга, Японии, Нидерландов, Катара, Саудовской Аравии, Сингапура, Южной Кореи, Швеции Архивировано 10 мая 2019 года в Wayback Machine , и Турции и далее. Хотя с разными фокусами и подходами, все эти программы были по крайней мере неявно вдохновлены примером deCODE. [103]
Другие крупные проекты, возглавляемые фармацевтическими компаниями, тесно следовали модели deCODE и ее работе с Amgen. К ним относятся Regeneron с системой здравоохранения Geisinger в США [104] и гибридное государственно-частно-академическое партнерство Astra Zeneca с Wellcome Trust в Великобритании, Human Longevity Крейга Вентера в Калифорнии и Finngen в Хельсинки [105] . Последний, основанный лидерами Broad Institute и финскими университетами, министерством здравоохранения и биобанками для стимулирования разработки лекарств [106], удивительно близок к первоначальному видению deCODE в Исландии, но с академиками и государственными органами в качестве акционерных партнеров в бизнесе. Эта модель государственно-частного партнерства может объяснить принятие в Финляндии в 2019 году законодательства, разрешающего почти массовое использование анонимных медицинских записей, данных социального обеспечения и образцов биобанков для биомедицинских исследований, что выходит далеко за рамки амбиций законодательства об ИБС 1998 года, вызвавшего столько споров в Исландии двадцатью годами ранее. [107]
Непосредственное участие и родословная deCODE также очевидны во всей области. deCODE является одним из основателей и лидером Северного общества генетики человека и точной медицины, которое объединяет ресурсы всех скандинавских стран, а также Исландии и Эстонии для продвижения открытия генов и применения точной медицины во всем регионе. В 2013 году группа выпускников deCODE создала спин-офф NextCODE Health (теперь Genuity Science ), которая лицензировала и доработала инструменты управления информатикой и последовательностями данных, изначально разработанные в Исландии для поддержки клинической диагностики и популяционной геномики в других странах. [108] Его системы и инструменты использовались национальными геномными проектами в Англии, [109] Катаре, [110] Сингапуре; [111] педиатрическими программами редких заболеваний в Великобритании, США [112] и Китае; [113] и в его дочерней компании Genomics Medicine Ireland. В 2019 году deCODE и региональная система здравоохранения США Intermountain объединились для проведения исследования на основе WGS и прецизионной медицины с участием 500 000 человек [114] , а также deCODE начала секвенирование 225 000 участников в британском биобанке [115] .
В марте 2020 года, когда вирус SARS-CoV-2 начал широко распространяться в Исландии, deCODE временно перенаправила свои клинические исследования, лабораторный персонал и операции на проведение масштабного тестирования на COVID-19 . Эти усилия ознаменовали собой самое глубокое и непосредственное участие компании в общественном здравоохранении и представляют собой важный компонент одной из самых интенсивных и успешных стратегий сдерживания любой страны в первые месяцы глобальной пандемии. [116]
Реакция органов здравоохранения Исландии на пандемию была примечательна тем, что стала ранним, прозрачным и эффективным примером передовой практики эпидемиологического контроля «тест, отслеживание и изоляция». В конце января 2020 года Национальное управление здравоохранения начало тестирование людей, прибывающих в Исландию из зон высокого риска или имеющих возможные симптомы инфекции, и совместно с Департаментом гражданской обороны и управления чрезвычайными ситуациями задействовало систему для изоляции всех, у кого диагностирован вирус, а также для отслеживания и помещения в карантин всех их контактов. [117] Первый случай в Исландии был диагностирован 28 февраля, через месяц после начала целевого тестирования, и в течение нескольких дней десятки людей ежедневно получали положительный результат теста. Чуть больше, чем через два месяца Исландия была практически свободна от активных инфекций. [118]
Основой этого ответа и данными для его руководства было тестирование. Однако, хотя официальные усилия по тестированию были быстрыми и энергичными, они были сосредоточены на тех, у кого были симптомы или кто находился в группе высокого риска из-за вероятного контакта с инфицированными людьми. В начале марта генеральный директор deCODE Кари Стефанссон забеспокоился, что без скрининга населения в целом невозможно понять распространение вируса или уровень его летальности, что является важной информацией для комплексного решения проблемы эпидемии. [119] В этот момент «всех на палубе» и с ноу-хау, людьми и оборудованием, чтобы быстро превратить лабораторию генетических исследований компании в диагностический центр ПЦР, [120] он предложил задействовать возможности компании для работы по скринингу населения в целом под эгидой Директората здравоохранения. [121] Сотрудники deCODE быстро работали над организацией рабочих процессов для всего: от сбора образцов до проведения тестов и защищенной конфиденциальностью отчетности, а также для подготовки мазков и реагентов к началу широкомасштабного тестирования. В четверг 12 марта 2020 года компания открыла свой веб-сайт для записи на тестирование, и в течение нескольких часов записались 12 000 человек. Тестирование началось на следующее утро, бесплатно. [122]
Усилия deCODE быстро масштабировались до мощности более 1000 образцов в день. С начала скрининга населения менее 1% участников были обнаружены инфицированными, что свидетельствует о том, что стратегия сдерживания органов здравоохранения работает. [123] [ необходим неосновной источник ] С середины марта по конец мая 2020 года компания проводила в среднем 600 тестов в день, дополняя 250 тестов органов здравоохранения в день в Национальной университетской больнице. Те, у кого результаты скрининга deCODE оказались положительными, были также изолированы, а их контакты отслежены и им было предложено пройти карантин. В общей сложности к началу июня в Исландии было проведено более 60 000 тестов, что эквивалентно 18 процентам населения. Благодаря этой комбинированной стратегии тестирования и отслеживанию и изоляции число случаев заражения в Исландии достигло пика в первую неделю апреля и резко снизилось к концу месяца. К середине мая в стране было всего несколько активных случаев заражения, хотя deCODE и органы здравоохранения продолжали проводить до 200 тестов в день, чтобы попытаться обнаружить любые новые вспышки. [124]
В тандеме со своей работой по скринингу deCODE использовала свои генетические возможности для секвенирования вируса у сотен инфицированных людей и для составления своего рода генеалогии различных клад вируса в стране. Это показало, как в первые недели пандемии вирус проник в страну с людьми, инфицированными в разных странах, а затем распространился по Исландии. [125] [ необходим неосновной источник ] В апреле 2020 года совместно с коллегами из Директората здравоохранения и национальной больницы компания опубликовала в New England Journal of Medicine статью, в которой подробно описывалось, как выглядит распространение COVID-19 среди населения и как надежная политика тестирования, отслеживания и изоляции может эффективно сдерживать его. В мае компания начала работу по разработке и проведению тестирования на антитела среди населения, и первые результаты показали, что около одного процента общей популяции, у которой не была диагностирована инфекция, имели антитела к вирусу. Это означало, с одной стороны, что вирус был быстро и хорошо локализован, но также и то, что почти три раза были инфицированы, как было официально диагностировано с конца февраля, а также то, что население все еще было более чем наивным на 98%. [126] Это указывало на то, что необходимо будет продолжить масштабное тестирование для выявления последующих вспышек, поскольку страна вновь откроет свои границы для поездок своих собственных граждан и других лиц, приезжающих в Исландию. [127] В июне компания заявила, что она сотрудничает с подразделением Amgen в Британской Колумбии, чтобы использовать лейкоциты от выздоровевших исландских пациентов с COVID, чтобы начать производство антител к вирусу, которые можно будет использовать как в профилактических, так и в терапевтических целях. [128]
Работа deCODE подвергается критике в романе Арнальдура Индридасона « Город Джар» 2000 года, который был экранизирован в 2006 году в одноименном фильме . [129]
deCODE и Кари Стефанссон высмеиваются как VikingDNA и профессор Ларус Йоханнссон в книге «Dauðans óvissi tími» Трайна Бертельссона (Рейкьявик: JPV Útgáfu, 2004).
deCODE и, в частности, Кари Стефанссон представлены как создатель чудовищных генетических гибридов в сатирическом произведении Оттара М. Нордфьорда 2007 года « Jón Ásgeir & afmælisveislan» (Рейкьявик: Sögur, 2007), а история DeCODE предстает как непосредственно, так и в аллегорической форме (под вымышленным имя OriGenes) в романе того же автора Lygarinn: Sönn saga (Рейкьявик: Sögur, 2011). deCODE — это модель компании CoDex, созданная Сьоном в CoDex 1962 года . [130] [131]
64°08′08″N 21°56′45″W / 64.13556°N 21.94583°W / 64.13556; -21.94583