Деметилирующие агенты — это химические вещества, которые могут ингибировать метилирование , что приводит к экспрессии ранее гиперметилированных молчащих генов ( более подробную информацию см. в разделе Метилирование#Рак ). Аналоги цитидина , такие как 5-азацитидин (азацитидин) и 5-азадеоксицитидин ( децитабин ), являются наиболее часто используемыми деметилирующими агентами. Они работают путем ингибирования ДНК-метилтрансфераз . [1] Оба соединения были одобрены для лечения миелодиспластического синдрома (МДС) Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в Соединенных Штатах. Азацитидин и децитабин продаются как Видаза и Дакоген соответственно. Азацитидин — первый препарат, одобренный FDA для лечения МДС, и ему был присвоен статус орфанного препарата . [2] [3] Прокаин — это ДНК-деметилирующий агент с эффектом ингибирования роста в раковых клетках человека. [4] Существует множество других деметилирующих агентов, которые можно использовать для подавления развития других заболеваний. [5]
О механизме действия этих препаратов известно очень мало. Однако в 2015 году было показано, что возможный механизм действия этих препаратов в клетках, инициирующих колоректальный рак, заключается в активации экспрессии dsRNA , что приводит к активации пути распознавания РНК MDA5 / MAVS, вызывая своего рода вирусную мимикрию внутри клетки. [5]
Подавление генов, вызванное аномальным метилированием ДНК, является основным фактором, способствующим образованию раковых опухолей. Изменения в метилировании ДНК нормальных клеток по сравнению со злокачественными клетками показывают важный механизм того, как размножаются раковые клетки. Эти изменения особенно распространены в регуляции клеточного цикла, восстановлении ДНК и естественных механизмах подавления опухолей. Ведущая терапевтическая стратегия в лечении солидных опухолей основана на использовании деметилирующих агентов для подавления метилирования ДНК в раковых опухолях. Азацитидин и децитабин являются часто используемыми деметилирующими агентами, в то время как децитабин значительно более эффективен в своих деметилирующих способностях. Оба этих препарата являются ингибиторами ДНК-метилтрансфераз (DNMT), которые являются ферментами, ответственными за метилирование ДНК. В 1970-х годах эти препараты показали многообещающие результаты при гематологических онкологических заболеваниях у таких организмов, как мыши. FDA изначально отклонило клиническое использование азацитидина из-за негативных побочных эффектов, вызванных повышенными уровнями токсичности. Однако в более поздних клинических испытаниях, проведенных на пациентах с МДС, миелодиспластическими синдромами, азацитидин показал эффективные и последовательные результаты, что привело к одобрению FDA в 2004 году. Коммерческим названием азацитидина стало Vidaza. Децитабин с коммерческим названием Dacogen последовал за ним с одобрением FDA в 2006 году. По мере завершения дополнительных исследований в области генетических мутаций, в частности, связанных с метилированием ДНК, эти препараты могут использоваться с максимальной эффективностью для клинического лечения раковых опухолей. По состоянию на 2017 год не было одобренных деметилирующих агентов для лечения солидных опухолей, которые могут стать объектом исследований в будущем. Лечение с использованием деметилирующих агентов может иметь дальнейшее клиническое применение, нацеливаясь на раковые стволовые клетки и запуская апоптоз. Деметилирующие агенты и их значимость в клинических исследованиях в качестве терапии для лечения лимфоцитарного лейкоза можно увидеть в. [6] Прокаин также может использоваться в качестве терапевтической разработки для подавления роста раковых клеток у людей. Существует целый мир новых возможностей использования деметилирующих агентов для лечения различных заболеваний, таких как лейкемия и рак, в качестве терапевтического лечения. [7]
Прокаин (PCA) — деметилирующий агент, который считается эффективным для ингибирования роста раковых клеток человека. Несколько исследований изучили и выяснили влияние прокаина на клетки рака печени человека и клетки рака молочной железы. Исследования показали, что прокаин, как ингибитор метилирования ДНК в клетках рака молочной железы, может эффективно вызывать гипометилирование и деметилирование всей группы геномов ДНК клеток рака молочной железы за счет снижения содержания ДНК 5-метилцитозина. [8] Кроме того, прокаин может эффективно восстанавливать экспрессию генов генов-супрессоров опухолей за счет деметилирования плотно гиперметилированной ДНК, обогащенной CpG. [8] Для клеток рака печени человека прокаин способен уменьшать объем опухоли за счет подавления жизнеспособности клеток HLE, HuH7 и HuH6, и он показал эффективное ингибирование перехода S/G2/M в клетках HLE. [9]
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite web}}: |last=имеет общее название ( помощь )