Домоевая кислота ( DA ) представляет собой нейротоксин типа каиновой кислоты , вызывающий амнестическое отравление моллюсками (ASP). [1] Он вырабатывается водорослями и накапливается в моллюсках , сардинах и анчоусах . Когда морские львы, выдры, китообразные, люди и другие хищники поедают зараженных животных, может возникнуть отравление. Воздействие этого соединения влияет на мозг, вызывая судороги и, возможно, смерть. [2]
На протяжении всей истории домоевая кислота использовалась мало, за исключением Японии , где она веками использовалась в качестве противогельминтного средства . [ нужна цитация ] Домоевая кислота была впервые выделена в 1959 году из вида красных водорослей Chondria Armata в Японии, который на диалекте Токуносима обычно называют домои (ドウモイ) или ханаянаги . Отравления в истории были редкими или недокументированными; однако считается, что активизация деятельности человека приводит к увеличению частоты вредоносного цветения водорослей вдоль береговой линии в последние годы. В 2015 году североамериканское тихоокеанское побережье сильно пострадало от цветения водорослей, состоящих преимущественно из пеннатной диатомеи, продуцирующей домоевую кислоту, Pseudo-nitzschia . Следовательно, повышенные уровни домоевой кислоты были измерены у выброшенных на мель морских млекопитающих, что привело к закрытию пляжей и нанесению ущерба промыслу остроголовых моллюсков, каменных крабов и крабов Дандженесса. [3]
В 1961 году морские птицы напали на район Капитолы в Калифорнии , и хотя это так и не было подтверждено, позже была выдвинута гипотеза, что они находились под воздействием домоевой кислоты. [4]
В 1987 году на острове Принца Эдуарда в Канаде произошло отравление моллюсками, в результате которого погибли три человека. В этом виноваты голубые мидии ( Mytulis edulis ), зараженные домоевой кислотой. [5]
Предполагается, что домоевая кислота была причастна к инциденту, который произошел 22 июня 2006 года, когда калифорнийский коричневый пеликан пролетел через лобовое стекло автомобиля на шоссе Тихоокеанского побережья . [6]
В пятницу, 14 июня 2019 года, в Писмо-Бич на побережье Центральной Калифорнии морской лев напал и ранил подростка , который предположительно находился под воздействием домоевой кислоты . [7]
Домоевая кислота является структурным аналогом каиновой кислоты , пролина и эндогенного возбуждающего нейромедиатора глутамата . [8] Офуне и Томита, которые хотели исследовать ее абсолютную стереохимию, были первыми и единственными, кто синтезировал домоевую кислоту в 1982 году. [1]
В 1999 году с использованием предшественников, меченных 13 C и 14 C , был исследован биосинтез домоевой кислоты у диатомовых водорослей рода Pseudo-nitzschia . После добавления [1,2-13C2]-ацетата ЯМР-спектроскопия показала обогащение каждого углерода домоевой кислотой, что указывает на включение изотопов углерода. Это обогащение соответствовало двум путям биосинтеза. Схема маркировки показала, что домоевая кислота может биосинтезироваться с помощью промежуточного изопреноида в сочетании с промежуточным продуктом цикла трикарбоновых кислот (TCA). [9]
В 2018 году с использованием условий роста, которые, как известно, индуцируют выработку домоевой кислоты у Pseudo-nitzschia multiseries , секвенирование транскриптома успешно идентифицировало кандидатные гены биосинтеза домоевой кислоты, ответственные за пирролидиновое ядро. [10] Эти гены биосинтеза домоевой кислоты, или ферменты «Dab», были гетерологично экспрессированы, охарактеризованы и аннотированы как dabA (терпенциклаза), dabB (гипотетический белок), dabC (α-кетоглутарат-зависимая диоксигеназа) и dabD (CYP450). .
Биосинтез домоевой кислоты начинается с катализируемого DabA геранилирования L-глутаминовой кислоты (L-Glu) геранилпирофосфатом (GPP) с образованием N-геранил -L-глутаминовой кислоты (L-NGG). Затем DabD выполняет три последовательные реакции окисления 7'-метила L-NGG с образованием 7'-карбокси-L-NGG, который затем циклизуется DabC с образованием встречающейся в природе изодомовой кислоты A. Наконец, неохарактеризованная изомераза может преобразовать изодомовая кислота А в домоевую кислоту. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить окончательную реакцию изомеризации и завершить путь к домоевой кислоте.
Используя промежуточные соединения 5 и 6, реакция Дильса-Альдера привела к образованию бициклического соединения (7). 7 затем подвергся озонолизу с раскрытием шестичленного кольца, ведущего к селениду (8). Затем 8 был деселенирован с образованием 9 (E-9 и Z-9), что, наконец, привело к образованию (-) домоевой кислоты. [1]
Эффект домоевой кислоты объясняется несколькими механизмами, но один из вызывающих беспокойство – через рецепторы глутамата . Домоевая кислота представляет собой возбуждающий аминокислотный аналог глутамата; нейромедиатор в мозге, который активирует рецепторы глутамата. Домоевая кислота имеет очень сильное сродство к этим рецепторам, что приводит к эксайтотоксичности , инициируемой интегративным действием на ионотропные рецепторы глутамата по обе стороны синапса в сочетании с эффектом блокировки канала от быстрой десенсибилизации. Кроме того, существует синергический эффект с эндогенными агонистами рецепторов глутамата и N-метил-D-аспартата, которые способствуют эксайтотоксичности.
В головном мозге домоевая кислота особенно повреждает гиппокамп и миндалевидное ядро. Он повреждает нейроны, активируя АМРА и каинатные рецепторы , вызывая приток кальция. Хотя поступление кальция в клетки является нормальным явлением, неконтролируемое увеличение количества кальция приводит к дегенерации клеток. Поскольку гиппокамп может быть серьезно поврежден, происходит кратковременная потеря памяти. Он также может вызвать повреждение почек – даже в количествах, считающихся безопасными для потребления человеком, показало новое исследование на мышах. Почки поражаются при концентрации, в сто раз меньшей, чем концентрация, разрешенная правилами FDA . [11] [12]
Цветение водорослей, вызывающее домоевую кислоту, связано с явлением амнестического отравления моллюсками (ASP). Домоевая кислота может биоаккумулироваться в морских организмах, таких как моллюски, анчоусы и сардины, которые питаются фитопланктоном, который, как известно, производит этот токсин. Он может накапливаться в высоких концентрациях в тканях этих питателей планктона, когда концентрация токсичного фитопланктона в окружающих водах высока. Домоевая кислота — нейротоксин , ингибирующий нейрохимические процессы, вызывающий кратковременную потерю памяти, повреждение головного мозга и, в тяжелых случаях, смерть человека. У морских млекопитающих домоевая кислота обычно вызывает судороги и тремор.
Исследования показали, что при дозе 0,5 мг/кг массы тела у людей не наблюдается никаких симптоматических эффектов. При отравлении домоевой кислотой в 1987 году на острове Принца Эдуарда у заболевших людей (трое из них умерло) были отмечены концентрации от 0,31 до 1,28 мг/кг мышечной ткани. Опасные уровни домоевой кислоты были рассчитаны на основе таких случаев, как случай на острове Принца Эдуарда. Точная ЛД 50 для человека неизвестна; для мышей ЛД 50 составляет 3,6 мг/кг. [5]
Новое исследование показало, что домоевая кислота является термостойким и очень стабильным токсином, который может повредить почки в концентрациях, которые в 100 раз ниже тех, которые вызывают неврологические эффекты. [12]
Чтобы поставить диагноз и начать лечение в случае отравления, сначала необходимо обнаружить домоевую кислоту. Для обнаружения токсина или организма, продуцирующего этот токсин, можно использовать такие методы, как ИФА или разработку зонда с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). [13]
Противоядия от домоевой кислоты не существует. Поэтому при отравлении рекомендуется срочно обратиться в больницу. Приготовление или замораживание пораженных тканей рыбы или моллюсков, загрязненных домоевой кислотой, не снижает токсичность. [14]
В целях общественного здравоохранения концентрация домоевой кислоты в моллюсках и их частях в точках продаж не должна превышать действующий допустимый предел в 20 мг/кг тканей. Кроме того, при переработке моллюсков важно обращать внимание на факторы состояния окружающей среды. [15]
18 августа 1961 года в Капитоле и Санта-Крусе, штат Калифорния, произошло вторжение того, что люди называли хаотичными морскими птицами. Считалось, что эти птицы находятся под воздействием домоевой кислоты, и это послужило вдохновением для создания сцены в художественном фильме Альфреда Хичкока «Птицы» . [16]
Кроме того, домоевая кислота использовалась для отравления свидетеля в 13-й серии 1-го сезона « Элементарно »: «Красная команда». [17]
Домоевая кислота настигает лагерь Кикивака, в результате чего у отдыхающих появляются причудливо измененные личности в сериале « Bunk'd» , 2-й сезон, 10-я серия .