Мезолимбический путь , иногда называемый путем вознаграждения , является дофаминергическим путем в мозге . [1] Путь соединяет вентральную область покрышки в среднем мозге с вентральным полосатым телом базальных ганглиев в переднем мозге . Вентральное полосатое тело включает в себя прилежащее ядро и обонятельный бугорок . [2]
Выброс дофамина из мезолимбического пути в прилежащее ядро регулирует значимость стимулов (например, мотивацию и желание вознаграждения стимулов ) и облегчает подкрепление и обучение двигательным функциям, связанным с вознаграждением; [3] [4] [5] он также может играть роль в субъективном восприятии удовольствия . [3] [5] Нарушение регуляции мезолимбического пути и его выходных нейронов в прилежащем ядре играет значительную роль в развитии и поддержании зависимости . [ 1] [6] [7] [8]
Мезолимбический путь представляет собой совокупность дофаминергических (т. е. высвобождающих дофамин ) нейронов, которые проецируются из вентральной области покрышки (VTA) в вентральный полосатый участок , который включает в себя прилежащее ядро (NAcc) и обонятельный бугорок . [9] Это один из компонентов путей медиального переднемозгового пучка , который представляет собой набор нейронных путей, опосредующих вознаграждение за стимуляцию мозга . [10]
VTA расположена в среднем мозге и состоит из дофаминергических, ГАМКергических и глутаматергических нейронов . [11] Дофаминергические нейроны в этой области получают стимулы как от холинергических нейронов в педункулопонтийном ядре и латеродорсальном тегментальном ядре, так и от глутаматергических нейронов в других областях, таких как префронтальная кора . Прилежащее ядро и обонятельный бугорок расположены в вентральном полосатом теле и в основном состоят из средних шипиковых нейронов . [9] [12] [13] Прилежащее ядро подразделяется на лимбическую и моторную подобласти, известные как оболочка NAcc и ядро NAcc . [11] Средние шиповатые нейроны в прилежащем ядре получают входные сигналы как от дофаминергических нейронов VTA, так и от глутаматергических нейронов гиппокампа , миндалины и медиальной префронтальной коры . Когда они активируются этими входными сигналами, проекции средних шиповатых нейронов высвобождают ГАМК в вентральный паллидум . [11]
Мезолимбический путь регулирует значимость стимулов , мотивацию, подкрепление обучения и страх, а также другие когнитивные процессы. [14] [15] [16]
Мезолимбический путь участвует в мотивационном познании. Истощение дофамина в этом пути или повреждения в месте его возникновения уменьшают степень, на которую животное готово пойти, чтобы получить вознаграждение (например, количество нажатий на рычаг для внутривенной доставки никотина у крыс или время, потраченное на поиск пищи). Дофаминергические препараты также способны увеличивать степень, на которую животное готово пойти, чтобы получить вознаграждение. Более того, частота срабатывания нейронов в мезолимбическом пути увеличивается во время ожидания вознаграждения, что может объяснить тягу. [17] Мезолимбическое высвобождение дофамина когда-то считалось основным медиатором удовольствия, но теперь считается, что оно играет лишь незначительную или второстепенную роль в восприятии удовольствия. [18] [19]
Мезолимбический путь и определенный набор выходных нейронов пути (например, средние шипиковые нейроны типа D1 в прилежащем ядре) играют центральную роль в нейробиологии зависимости . [20] [21] [22] Наркомания — это заболевание, вызванное привычным употреблением веществ, которое вызывает химические изменения в схемах мозга. [23] Наркотик, вызывающий зависимость , определяется как вещество, которое влияет на мезолимбическую систему напрямую или косвенно, увеличивая внеклеточный уровень дофамина. [24]
Было показано, что такие распространенные вещества, как кокаин , алкоголь и никотин , повышают внеклеточный уровень дофамина в мезолимбическом пути, преимущественно в прилежащем ядре. Механизмы, с помощью которых эти препараты это делают, различаются в зависимости от прототипа препарата. Например, кокаин препятствует обратному захвату синаптического дофамина, блокируя пресинаптический транспортер дофамина . Другой стимулятор, амфетамин , обращает транспортер дофамина и вызывает высвобождение дофамина из синаптических пузырьков. Нестимулирующие препараты обычно связываются с лиганд-зависимыми каналами или рецепторами, сопряженными с G-белком . К таким препаратам относятся алкоголь, никотин и тетрагидроканнабинол (ТГК). [25]
Эти дофаминергические активации мезолимбического пути сопровождаются восприятием вознаграждения. Эта ассоциация стимул-вознаграждение демонстрирует сопротивление угасанию и создает повышенную мотивацию повторять то же самое поведение, которое его вызвало. [26] Кроме того, прием наркотиков изменяет синаптическую пластичность в вентральной тегментальной области и прилежащем ядре. Повторное воздействие наркотиков может привести к длительным изменениям в мозге, что приводит к аддиктивному поведению. [27] [28]
Мезолимбический путь участвует в шизофрении , депрессии , [29] [30] [31] и болезни Паркинсона . [32] [33] Также предполагается, что он участвует в чрезмерном использовании цифровых медиа , хотя это может быть просто следствием малоподвижного образа жизни . [34] Каждый из них включает в себя различные структурные изменения в мезолимбическом пути. [29]
исследования внутричерепного самостоятельного введения нейрохимических веществ (лекарств) показали, что крысы обучаются самостоятельному введению различных препаратов в мезолимбические дофаминовые структуры — заднюю вентральную область покрышки, медиальное прилежащее ядро оболочки и медиальный обонятельный бугорок. ... В 1970-х годах было установлено, что обонятельный бугорок содержит стриарный компонент, который заполнен ГАМКергическими средними шипиковыми нейронами, получающими глутаматергические входы от корковых областей и дофаминергические входы от VTA и проецирующимися в вентральный бледный шар, как и прилежащее ядро.
Нейроны VTA DA играют важную роль в мотивации, поведении, связанном с вознаграждением (глава 15), внимании и множественных формах памяти. Такая организация системы DA, широкая проекция из ограниченного числа клеточных тел, позволяет координировать ответы на новые мощные вознаграждения. Таким образом, действуя в различных терминальных полях, дофамин придает мотивационную значимость («желание») самому вознаграждению или связанным с ним сигналам (область оболочки прилежащего ядра), обновляет значение, придаваемое различным целям в свете этого нового опыта (орбитальная префронтальная кора), помогает консолидировать множественные формы памяти (миндалевидное тело и гиппокамп) и кодирует новые двигательные программы, которые будут способствовать получению этого вознаграждения в будущем (область ядра прилежащего ядра и дорсальный полосатый участок). В этом примере дофамин модулирует обработку сенсомоторной информации в различных нейронных цепях, чтобы максимизировать способность организма получать будущие вознаграждения. ...
Схема вознаграждения мозга, на которую нацелены вызывающие привыкание препараты, обычно опосредует удовольствие и укрепление поведения, связанного с естественными подкреплениями, такими как еда, вода и сексуальный контакт. Дофаминовые нейроны в VTA активируются пищей и водой, а высвобождение дофамина в NAc стимулируется наличием естественных подкреплений, таких как еда, вода или сексуальный партнер. ...
NAc и VTA являются центральными компонентами схемы, лежащей в основе вознаграждения и памяти о вознаграждении. Как упоминалось ранее, активность дофаминергических нейронов в VTA, по-видимому, связана с прогнозированием вознаграждения. NAc участвует в обучении, связанном с подкреплением и модуляцией двигательных реакций на стимулы, которые удовлетворяют внутренние гомеостатические потребности. Оболочка NAc, по-видимому, особенно важна для начальных действий препарата в схеме вознаграждения; вызывающие привыкание препараты, по-видимому, оказывают большее влияние на высвобождение дофамина в оболочке, чем в ядре NAc.
Дофамин действует в прилежащем ядре, придавая мотивационное значение стимулам, связанным с вознаграждением.
Подводя итог: возникающее понимание того, что многие разнообразные удовольствия имеют перекрывающиеся мозговые субстраты; более совершенные карты нейровизуализации для кодирования человеческого удовольствия в орбитофронтальной коре; идентификация горячих точек и разделяемых мозговых механизмов для генерации «симпатии» и «желания» одного и того же вознаграждения; идентификация более крупных клавиатурных паттернов генераторов желания и страха в NAc с множественными режимами функционирования; и понимание того, что дофамин и большинство кандидатов на «электрод удовольствия» для гедонистических генераторов мозга, вероятно, в конечном итоге не вызывали большого удовольствия.
ΔFosB был напрямую связан с несколькими видами поведения, связанными с зависимостью ... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантного негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой опосредованной AP-1 транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эти ключевые эффекты воздействия наркотиков14,22–24. Это указывает на то, что ΔFosB необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков. ΔFosB также индуцируется в NAc MSNs D1-типа хроническим потреблением нескольких естественных вознаграждений, включая сахарозу, жирную пищу, секс, бег в колесе, где он способствует такому потреблению14,26–30. Это подразумевает ΔFosB в регуляции естественных вознаграждений в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных аддиктивным.
обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффектов сексуального вознаграждения. Питчерс и коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт, как было показано, вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не медиальное преоптическое ядро. Затем, индукция c-Fos, нисходящей (репрессированной) мишени DeltaFosB, была измерена у сексуально опытных и наивных животных. Количество индуцированных спариванием клеток c-Fos-IR было значительно снижено у сексуально опытных животных по сравнению с сексуально наивными контрольными животными. Наконец, уровни DeltaFosB и его активность в NAc были изменены с помощью вирусно-опосредованного переноса генов для изучения его потенциальной роли в посредничестве сексуального опыта и индуцированного опытом облегчения сексуальной активности. Животные с повышенной экспрессией DeltaFosB продемонстрировали повышенное облегчение сексуальной активности при сексуальном опыте по сравнению с контрольными животными. Напротив, экспрессия DeltaJunD, доминантно-негативного связывающего партнера DeltaFosB, ослабила вызванное сексуальным опытом облегчение сексуальной активности и задержала долгосрочное поддержание облегчения по сравнению с группой с повышенной экспрессией DeltaFosB. В совокупности эти результаты подтверждают критическую роль экспрессии DeltaFosB в NAc в подкрепляющих эффектах сексуального поведения и вызванного сексуальным опытом облегчения сексуальной активности. ... как наркотическая, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аберрантного поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, в основном в вознаграждающей схеме мозга.
исследования внутричерепного самостоятельного введения нейрохимических веществ (лекарств) показали, что крысы обучаются самостоятельному введению различных препаратов в мезолимбические дофаминовые структуры — заднюю вентральную область покрышки, медиальное прилежащее ядро оболочки и медиальный обонятельный бугорок. ... В 1970-х годах было установлено, что обонятельный бугорок содержит стриарный компонент, который заполнен ГАМКергическими средними шипиковыми нейронами, получающими глутаматергические входы от корковых областей и дофаминергические входы от VTA и проецирующимися в вентральный бледный шар, как и прилежащее ядро.Рисунок 3: Вентральный стриатум и самостоятельное введение амфетамина
Нейроны из SNc плотно иннервируют дорсальный стриатум, где они играют важную роль в обучении и выполнении двигательных программ. Нейроны из VTA иннервируют вентральный стриатум (прилежащее ядро), обонятельную луковицу, миндалевидное тело, гиппокамп, орбитальную и медиальную префронтальную кору и поясную кору. Нейроны VTA DA играют важную роль в мотивации, поведении, связанном с вознаграждением, внимании и множественных формах памяти. ... Таким образом, действуя в различных терминальных полях, дофамин придает мотивационную значимость («желание») самому вознаграждению или связанным с ним сигналам (область оболочки прилежащего ядра), обновляет значение, придаваемое различным целям в свете этого нового опыта (орбитальная префронтальная кора), помогает консолидировать множественные формы памяти (миндалевидное тело и гиппокамп) и кодирует новые двигательные программы, которые будут способствовать получению этого вознаграждения в будущем (область ядра прилежащего ядра и дорсальный полосатый участок). ... DA выполняет множественные действия в префронтальной коре. Он способствует «когнитивному контролю» поведения: выбору и успешному мониторингу поведения для облегчения достижения выбранных целей. Аспекты когнитивного контроля, в которых DA играет роль, включают рабочую память, способность удерживать информацию «в режиме онлайн» для руководства действиями, подавление доминантного поведения, которое конкурирует с целенаправленными действиями, и контроль внимания и, таким образом, способность преодолевать отвлечения. ... Таким образом, норадренергические проекции из LC взаимодействуют с дофаминергическими проекциями из VTA, регулируя когнитивный контроль.
Подводя итог: возникающее понимание того, что многие разнообразные удовольствия разделяют перекрывающиеся мозговые субстраты; лучшие карты нейровизуализации для кодирования человеческого удовольствия в орбитофронтальной коре; идентификация горячих точек и разделяемых мозговых механизмов для генерации «симпатии» и «желания» одного и того же вознаграждения; идентификация более крупных клавиатурных паттернов генераторов желания и страха в NAc с множественными режимами функционирования; и понимание того, что дофамин и большинство кандидатов на «электрод удовольствия» для мозговых гедонистических генераторов, вероятно, в конечном итоге не вызывали большого удовольствия.
ΔFosB был напрямую связан с несколькими видами поведения, связанными с зависимостью ... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантного негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой опосредованной AP-1 транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эти ключевые эффекты воздействия наркотиков14,22–24. Это указывает на то, что ΔFosB необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков. ΔFosB также индуцируется в NAc MSNs D1-типа хроническим потреблением нескольких естественных вознаграждений, включая сахарозу, жирную пищу, секс, бег в колесе, где он способствует такому потреблению14,26–30. Это подразумевает ΔFosB в регуляции естественных вознаграждений в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных аддиктивным.
обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффектов сексуального вознаграждения. Питчерс и коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт, как было показано, вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не медиальное преоптическое ядро. Затем, индукция c-Fos, нисходящей (репрессированной) мишени DeltaFosB, была измерена у сексуально опытных и наивных животных. Количество индуцированных спариванием клеток c-Fos-IR было значительно снижено у сексуально опытных животных по сравнению с сексуально наивными контрольными животными. Наконец, уровни DeltaFosB и его активность в NAc были изменены с помощью вирусно-опосредованного переноса генов для изучения его потенциальной роли в посредничестве сексуального опыта и индуцированного опытом облегчения сексуальной активности. Животные с повышенной экспрессией DeltaFosB продемонстрировали повышенное облегчение сексуальной активности при сексуальном опыте по сравнению с контрольными животными. Напротив, экспрессия DeltaJunD, доминантно-негативного связывающего партнера DeltaFosB, ослабила вызванное сексуальным опытом облегчение сексуальной активности и задержала долгосрочное поддержание облегчения по сравнению с группой с повышенной экспрессией DeltaFosB. В совокупности эти результаты подтверждают критическую роль экспрессии DeltaFosB в NAc в подкрепляющих эффектах сексуального поведения и вызванного сексуальным опытом облегчения сексуальной активности. ... как наркотическая, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аберрантного поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, в основном в вознаграждающей схеме мозга.
{{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )