Dok-7 — это некаталитический цитоплазматический адаптерный белок , который экспрессируется в мышцах и необходим для формирования нервно-мышечных синапсов. Кроме того, Dok-7 содержит домены плекстриновой гомологии (PH) и связывания фосфотирозина (PTB), которые имеют решающее значение для функции Dok-7. Наконец, мутации в Dok-7 часто встречаются у пациентов с врожденной миастенией пояса конечностей.
Для образования нервно-мышечных синапсов требуется специфическая для мышц рецепторная тирозинкиназа (MuSK). У мышей, генетически мутантных по MuSK, ацетилхолиновые рецепторы (AChR) не кластеризуются, а двигательные нейроны не дифференцируются. Поскольку мутантные мыши Dok-7 неотличимы от мутантных мышей MuSK, эти наблюдения предполагают, что Dok-7 может регулировать активацию MuSK. Действительно, Dok-7 связывает фосфорилированный MuSK и активирует MuSK в очищенных белковых препаратах и в мышцах in vivo путем трансгенной сверхэкспрессии. Более того, организующий фактор нервного происхождения агрин не стимулирует активацию MuSK в мышечных клетках, генетически нулевых для Dok-7. Таким образом, Dok-7 необходим и достаточен для активации MuSK.
Необходимость MuSK в формировании НМС была в первую очередь продемонстрирована в исследованиях на мышах с «нокаутом» . У мышей, у которых дефицит либо агрина, либо MuSK, нервно-мышечное соединение не формируется.
При активации лигандом агрином MuSK подает сигналы через белки, называемые Dok-7 и rapsyn , чтобы вызвать «кластеризацию» ацетилхолиновых рецепторов ( AChR ). Клеточная сигнализация ниже MuSK требует Dok-7. У мышей, у которых отсутствует этот белок, не развиваются концевые пластинки. Кроме того, принудительная экспрессия Dok-7 вызывает фосфорилирование тирозина и, таким образом, активацию MuSK. Dok-7 взаимодействует с MuSK посредством белкового «домена», называемого « домен PTB ».
В дополнение к AChR , MuSK и Dok-7 затем собираются другие белки, чтобы сформировать концевую пластинку для нервно-мышечного соединения. Нерв заканчивается на концевой пластинке, образуя нервно-мышечное соединение — структуру, которая необходима для передачи нервных импульсов к мышце, и таким образом инициируя сокращение мышцы.
Гомозиготная мутация Dok-7 ответственна за форму врожденного миастенического синдрома (ВМС), которая является уникальной среди расстройств этой категории, поскольку она поражает мышцы конечностей и туловища, но в основном не затрагивает лицо, глаза и функции рта и глотки (жевание, глотание и речь). Сальбутамол может быть эффективным для облегчения симптомов ВМС, связанных с мутациями Dok-7.