stringtranslate.com

Динамин

Динамин — это ГТФаза, ответственная за эндоцитоз в эукариотической клетке. Динамин является частью « суперсемейства динаминов », которое включает классические динамины, динаминоподобные белки, белки Mx , OPA1 , митофузины и ГБП . Члены семейства динаминов в основном участвуют в расщеплении вновь образованных везикул от мембраны одного клеточного компартмента и их нацеливании на другой компартмент и слиянии с ним как на поверхности клетки (в частности, интернализация кавеол ), так и в аппарате Гольджи . [1] [2] [3] Члены семейства динаминов также играют роль во многих процессах, включая деление органелл , [4] цитокинез и устойчивость к микробным патогенам .

Структура

Динамин собран в спиральные полимеры, что было видно с помощью электронной микроскопии с негативным окрашиванием. [5]

Сам по себе динамин представляет собой фермент массой 96 кДа и был впервые выделен, когда исследователи пытались выделить новые моторы на основе микротрубочек из мозга быка. Динамин был тщательно изучен в контексте отпочкования везикул, покрытых клатрином, от клеточной мембраны . [3] [6] Начиная с N-конца , динамин состоит из домена ГТФазы, соединенного с доменом спиральной ножки через гибкую область шейки, содержащую элемент сигнализации пучка и эффекторный домен ГТФазы. На противоположном конце домена ножки находится петля, которая соединяется с доменом гомологии плекстрина, связывающим мембрану . Затем белковая цепь возвращается обратно к домену ГТФазы и заканчивается доменом, богатым пролином , который связывается с доменами гомологии Src многих белков.

Функция

Во время эндоцитоза, опосредованного клатрином, клеточная мембрана инвагинирует, образуя почкующуюся везикулу. Динамин связывается и собирается вокруг шейки эндоцитной везикулы, образуя спиральный полимер, расположенный таким образом, что домены ГТФазы димеризуются асимметричным образом по спиральным ступенькам. [7] [8] Полимер сужает лежащую под ним мембрану при связывании ГТФ и гидролизе посредством конформационных изменений, исходящих из гибкой области шейки, что изменяет общую спиральную симметрию. [8] Сужение вокруг шейки везикулы приводит к образованию состояния полуделения мембраны, что в конечном итоге приводит к разрыву мембраны. [2] [6] [9] Сужение может быть отчасти результатом скручивающей активности динамина, что делает динамин единственным молекулярным мотором, который, как известно, обладает скручивающей активностью. [10]

Типы

У млекопитающих были идентифицированы три различных гена динамина с ключевыми различиями в последовательностях доменов гомологии с плекстрином, что приводит к различиям в распознавании липидных мембран:

Фармакология

Разработаны малые молекулярные ингибиторы активности динамина, включая Dynasore [11] [12] и фотопереключаемые производные (Dynazo) [13] для пространственно-временного контроля эндоцитоза с помощью света ( фотофармакология ).

Последствия болезни

Было обнаружено, что мутации в динамине II вызывают доминантную промежуточную болезнь Шарко-Мари-Тута . [14] Было высказано предположение, что вызывающие эпилептическую энцефалопатию de novo мутации в динамине вызывают дисфункцию расщепления везикул во время эндоцитоза синаптических везикул. [15]

Ссылки

  1. ^ ab Henley, John R.; Cao, Hong; McNiven, Mark A. (16 декабря 1999 г.). «Участие динамина в биогенезе цитоплазматических везикул». The FASEB Journal . 13 (9002): S243-7. doi : 10.1096/fasebj.13.9002.S243 . PMID  10619136. S2CID  24401725.
  2. ^ ab Hinshaw, J. "Research statement, Jenny E. Hinshaw, Ph.D." Архивировано 15 июля 2021 г. в Wayback Machine National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases, Laboratory of Cell Biochemistry and Biology. Доступно 19 марта 2013 г.
  3. ^ ab Urrutia R, Henley JR, Cook T, McNiven MA (январь 1997 г.). «Динамины: избыточные или отдельные функции для расширяющегося семейства родственных ГТФаз?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (2): 377–384. Bibcode :1997PNAS...94..377U. doi : 10.1073/pnas.94.2.377 . PMC 34135 . PMID  9012790. 
  4. ^ Томс С., Эрдманн Р. (октябрь 2005 г.). «Динамин-связанные белки и белки Pex11 в делении и пролиферации пероксисом». Журнал FEBS . 272 ​​(20): 5169–5181. doi :10.1111/j.1742-4658.2005.04939.x. PMID  16218949.
  5. ^ Hinshaw JE, Schmid SL (март 1995). "Динамин самоорганизуется в кольца, предполагая механизм почкования покрытых пузырьков". Nature . 374 (6518): 190–192. Bibcode :1995Natur.374..190H. doi :10.1038/374190a0. PMID  7877694. S2CID  4365628.
  6. ^ abc Praefcke GJ, McMahon HT (февраль 2004 г.). «Суперсемейство динаминов: универсальные молекулы мембранной тубуляций и деления?». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 5 (2): 133–147. doi :10.1038/nrm1313. PMID  15040446. S2CID  6305282.
  7. ^ Sundborger AC, Fang S, Heymann JA, Ray P, Chappie JS, Hinshaw JE (август 2014). «Мутант динамина определяет сверхограниченное состояние предварительного деления». Cell Reports . 8 (3): 734–742. doi :10.1016/j.celrep.2014.06.054. PMC 4142656 . PMID  25088425. 
  8. ^ ab Kong L, Sochacki KA, Wang H, Fang S, Canagarajah B, Kehr AD и др. (август 2018 г.). «Крио-ЭМ полимера динамина, собранного на липидной мембране». Nature . 560 (7717): 258–262. Bibcode :2018Natur.560..258K. doi :10.1038/s41586-018-0378-6. PMC 6121775 . PMID  30069048. 
  9. ^ Маттила Дж.П., Шнырова А.В., Сундборгер А.С., Хортелано Э.Р., Фурманс М., Нейман С. и др. (август 2015 г.). «Промежуточное вещество полуделения связывает две механически различные стадии деления мембраны». Природа . 524 (7563): 109–113. Бибкод :2015Natur.524..109M. дои : 10.1038/nature14509. ПМЦ 4529379 . ПМИД  26123023. 
  10. ^ Roux A, Uyhazi K, Frost A, De Camilli P (май 2006 г.). «GTP-зависимое скручивание динамина подразумевает сужение и натяжение при делении мембраны». Nature . 441 (7092): 528–531. Bibcode :2006Natur.441..528R. doi :10.1038/nature04718. PMID  16648839. S2CID  4413887.
  11. ^ Macia E, Ehrlich M, Massol R, Boucrot E, Brunner C, Kirchhausen T (июнь 2006 г.). «Dynasore, ингибитор динамина, проникающий через клетки». Developmental Cell . 10 (6): 839–850. doi : 10.1016/j.devcel.2006.04.002 . PMID  16740485.
  12. ^ Eschenburg S, Reubold TF (ноябрь 2018 г.). «Модуляция функции динамина малыми молекулами». Биологическая химия . 399 (12): 1421–1432. doi : 10.1515/hsz-2018-0257 . PMID  30067507. S2CID  51895475.
  13. ^ Камареро Н., Траперо А., Перес-Хименес А., Масия Э., Гомила-Хуанеда А., Мартин-Кирос А. и др. (сентябрь 2020 г.). «Коррекция: фотопереключаемые аналоги диназора для контроля эндоцитоза под действием света». Химическая наука . 11 (35): 9712. doi : 10.1039/D0SC90189J. ПМЦ 7495901 . ПМИД  33016959. 
  14. ^ Züchner S, Noureddine M, Kennerson M, Verhoeven K, Claeys K, De Jonghe P и др. (март 2005 г.). «Мутации в домене гомологии плекстрина динамина 2 вызывают доминантную промежуточную болезнь Шарко-Мари-Тута». Nature Genetics . 37 (3): 289–294. doi :10.1038/ng1514. PMID  15731758. S2CID  19191581.
  15. ^ Dhindsa RS, Bradrick SS, Yao X, Heinzen EL, Petrovski S, Krueger BJ и др. (июнь 2015 г.). «Мутации в гене DNM1, вызывающие эпилептическую энцефалопатию, нарушают эндоцитоз синаптических везикул». Неврология. Генетика . 1 (1): e4. doi : 10.1212/01.NXG.0000464295.65736.da. PMC 4821085. PMID  27066543. 

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Динамины .