stringtranslate.com

Миотонин-протеинкиназа

Миотонин-протеинкиназа (MT-PK), также известная как протеинкиназа миотонической дистрофии (MDPK) или протеинкиназа миотонической дистрофии (DMPK), представляет собой фермент , который у людей кодируется геном DMPK . [5] [6] [7]

Продукт гена DMPK представляет собой протеинкиназу Ser/Thr, гомологичную киназам, активируемым MRCK p21, и семейству киназ Rho. [8] Данные, полученные с использованием антител, которые обнаруживают специфические изоформы DMPK, указывают на то, что наиболее распространенной изоформой DMPK является белок массой 80 кДа, экспрессируемый почти исключительно в гладких, скелетных и сердечных мышцах. [9] Эта киназа существует как в мембранно-ассоциированной, так и в растворимой форме в образцах левого желудочка человека. Различные C-концы DMPK, возникающие в результате альтернативного сплайсинга, определяют его локализацию в эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях или цитозоле в трансфицированных клетках COS-1. [10] Среди субстратов для DMPK, предложенных в исследованиях in vitro, находятся фосфолемман, дигидропиридиновый рецептор и миозиновая фосфатаза, нацеливающая субъединица. Однако in vivo демонстрация фосфорилирования этих субстратов DMPK еще не установлена, и связь между этими субстратами и клиническими проявлениями миотонической дистрофии (DM) неясна. [11] [12]

Функция

Миотонин-протеинкиназа — это серин-треониновая киназа , которая тесно связана с другими киназами, которые взаимодействуют с членами семейства Rho малых ГТФаз . Субстраты для этого фермента включают миогенин , бета-субъединицу кальциевых каналов L-типа , и фосфолемман . [7] Хотя конкретная функция этого белка неизвестна, он, по-видимому, играет важную роль в мышечных, сердечных и мозговых клетках. Этот белок может участвовать в коммуникации внутри клеток. Он также, по-видимому, регулирует производство и функцию важных структур внутри мышечных клеток, взаимодействуя с другими белками. Например, было показано, что протеинкиназа миотонической дистрофии отключает (ингибирует) часть мышечного белка, называемого миозинфосфатазой. Миозинфосфатаза — это фермент, который играет роль в напряжении (сокращении) и расслаблении мышц. [13]

Структура

Протеинкиназа Dystrophia myotonica (DMPK) представляет собой сериновую/треониновую киназу, состоящую из домена киназы и домена спиральной спирали, участвующих в мультимеризации. Кристаллическая структура домена киназы DMPK, связанного с ингибитором бисиндолилмалеимидом VIII (BIM-8), выявила димерный фермент, связанный с консервативным доменом димеризации. Сродство димеризации предполагает, что одного домена киназы недостаточно для димеризации in vivo и что домены спиральной спирали необходимы для образования стабильного димера. Домен киназы находится в активной конформации с полностью упорядоченной и правильно расположенной спиралью aC и каталитическими остатками в конформации, пригодной для катализа. Консервативный гидрофобный мотив на С-концевом расширении домена киназы связан с N-концевой долей домена киназы, несмотря на то, что он не фосфорилирован. [14]

Клиническое значение

3'-нетранслируемая область этого гена содержит 5-37 копий тринуклеотидного повтора CTG. Расширение этого нестабильного мотива до 50-5000 копий вызывает миотоническую дистрофию типа I, которая усиливается с увеличением числа копий элемента повтора. Расширение повтора связано с конденсацией локальной структуры хроматина, что нарушает экспрессию генов в этой области. По мере репликации повтора DMPK образующаяся шпильковая петля приводит к расширению повтора (a) или сокращению (b). [7]

Повторы CTG расположены в 3' UTR гена DMPK. За счет образования шпилечных петель повторы сокращаются или расширяются.

Миотоническая дистрофия (DM) 1 — это аутосомно-доминантное нервно-мышечное расстройство, поражающее приблизительно 1 из 8000 человек. У пораженных людей наблюдается широкий спектр симптомов, включая миотонию, слабость и истощение скелетных мышц, нарушения сердечной проводимости и катаракту. Несмотря на клонирование локуса, сложный фенотип заболевания DM оказался сложным для интерпретации, и точная роль DMPK в патогенезе DM остается неясной. [15]

Взаимодействия

Было показано, что протеинкиназа миотонической дистрофии взаимодействует с HSPB2 [16] [17] и RAC1 . [18]

Регулирование

Тесная связь DMPK с Rho-киназами привела к предположению, что активность DMPK может регулироваться in vivo малыми G-белками, в частности семейства Rho. Хотя у DMPK отсутствуют очевидные сайты связывания для известных G, олигомеры DMPK-1 проявляют низкую базальную каталитическую активность из-за наличия C-концевого аутоингибиторного домена (AI). Протеаза (P) внутри мембраны расщепляет DMPK-1, удаляя C-концевой аутоингибиторный и мембранный ассоциативный домены и высвобождая цитозольный, базально активный DMPK-2. Это событие обработки может привести к долговременной активации киназы. Кратковременная активация DMPK-1 и -2 может быть опосредована временным взаимодействием с небольшой GTPase (G).

Была предложена общая модель, которая учитывает олигомеризацию, процессинг и регуляцию DMPK. В этой модели временная активация активности киназы будет происходить в ответ на вторичные мессенджеры G-белка, в то время как долгосрочная активация DMPK может быть опосредована мембранной протеазой, которая расщепляет DMPK-1 для высвобождения цитозольного DMPK-2 в постоянно активированной форме. Было показано, что постоянная активация сериновых/треониновых киназ играет роль в определении судьбы клетки, а также в формировании памяти в нервной системе. В этом отношении DMPK может быть похожа на PKA и PKC, две киназы, которые могут временно активироваться в ответ на вторичные мессенджеры или постоянно активироваться протеолитическим удалением аутоингибиторного домена. Таким образом, эта модель предполагает, что две эндогенные формы DMPK могут обладать различной активностью, локализацией, регуляторами и субстратами и выполнять различные физиологические функции. [15] [19]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000104936 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030409 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Махадеван М, Цильфидис С, Сабурен Л, Шатлер Г, Амемия С, Янсен Г, Невилл С, Наранг М, Барсело Дж, О'Хой К (март 1992 г.). «Мутация миотонической дистрофии: нестабильный повтор CTG в 3'-нетранслируемой области гена». Наука . 255 (5049): 1253–5. Бибкод : 1992Sci...255.1253M. дои : 10.1126/science.1546325. ПМИД  1546325.
  6. ^ Fu YH, Pizzuti A, Fenwick RG, King J, Rajnarayan S, Dunne PW, Dubel J, Nasser GA, Ashizawa T, de Jong P (март 1992). "Нестабильный триплетный повтор в гене, связанном с миотонической мышечной дистрофией". Science . 255 (5049): 1256–8. Bibcode :1992Sci...255.1256F. doi :10.1126/science.1546326. PMID  1546326.
  7. ^ abc «Ген Энтреза: миотоническая протеинкиназа дистрофии DMPK» .
  8. ^ Амано М, Чихара К, Накамура Н, Канеко Т, Мацуура Ю, Кайбучи К (ноябрь 1999 г.). «СООН-конец Rho-киназы отрицательно регулирует активность rho-киназы». Журнал биологической химии . 274 (45): 32418–24. дои : 10.1074/jbc.274.45.32418 . ПМИД  10542285.
  9. ^ Lam LT, Pham YC, Nguyen TM, Morris GE (сентябрь 2000 г.). «Характеристика панели моноклональных антител показывает, что протеинкиназа миотонической дистрофии, DMPK, экспрессируется почти исключительно в мышцах и сердце». Human Molecular Genetics . 9 (14): 2167–73. doi : 10.1093/hmg/9.14.2167 . PMID  10958655.
  10. ^ Wansink DG, van Herpen RE, Coerwinkel-Driessen MM, Groenen PJ, Hemmings BA, Wieringa B (август 2003 г.). «Альтернативный сплайсинг контролирует структуру протеинкиназы миотонической дистрофии, ферментативную активность и субклеточную локализацию». Молекулярная и клеточная биология . 23 (16): 5489–501. doi :10.1128/mcb.23.16.5489-5501.2003. PMC 166319. PMID  12897125. 
  11. ^ Тимченко Л., Настейнчик В., Шнайдер Т., Патель Б., Хофманн Ф., Каски КТ. (июнь 1995 г.). «Полноразмерная миотониновая протеинкиназа (72 кДа) проявляет активность сериновой киназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (12): 5366–70. Bibcode : 1995PNAS...92.5366T. doi : 10.1073/pnas.92.12.5366 . PMC 41695. PMID 7777513  . 
  12. ^ Kaliman P, Catalucci D, Lam JT, Kondo R, Gutiérrez JC, Reddy S, Palacín M, Zorzano A, Chien KR, Ruiz-Lozano P (март 2005 г.). «Протеинкиназа миотонической дистрофии фосфорилирует фосфоламбан и регулирует поглощение кальция в саркоплазматическом ретикулуме кардиомиоцитов». Журнал биологической химии . 280 (9): 8016–21. doi : 10.1074/jbc.M412845200 . PMID  15598648.
  13. ^ "Ген DMPK". Национальные институты здравоохранения.
  14. ^ Elkins JM, Amos A, Niesen FH, Pike AC, Fedorov O, Knapp S (апрель 2009 г.). «Структура протеинкиназы дистрофии миотонической». Protein Science . 18 (4): 782–91. doi :10.1002/pro.82. PMC 2762590 . PMID  19309729. 
  15. ^ ab Bush EW, Helmke SM, Birnbaum RA, Perryman MB (июль 2000 г.). «Домены протеинкиназы миотонической дистрофии опосредуют локализацию, олигомеризацию, новую каталитическую активность и аутоингибирование». Биохимия . 39 (29): 8480–90. doi :10.1021/bi992142f. PMID  10913253.
  16. ^ Suzuki A, Sugiyama Y, Hayashi Y, Nyu-i N, Yoshida M, Nonaka I, Ishiura S, Arahata K, Ohno S (март 1998 г.). «MKBP, новый член семейства малых белков теплового шока, связывает и активирует протеинкиназу миотонической дистрофии». Журнал клеточной биологии . 140 (5): 1113–24. doi :10.1083/jcb.140.5.1113. PMC 2132705. PMID  9490724. 
  17. ^ Sugiyama Y, Suzuki A, Kishikawa M, Akutsu R, Hirose T, Waye MM, Tsui SK, Yoshida S, Ohno S (январь 2000 г.). «В мышцах развивается специфическая форма небольшого комплекса белков теплового шока, состоящего из MKBP/HSPB2 и HSPB3 во время миогенной дифференциации». Журнал биологической химии . 275 (2): 1095–104. doi : 10.1074/jbc.275.2.1095 . PMID  10625651.
  18. ^ Shimizu M, Wang W, Walch ET, Dunne PW, Epstein HF (июнь 2000 г.). «Киназы Rac-1 и Raf-1, компоненты отдельных сигнальных путей, активируют протеинкиназу миотонической дистрофии». FEBS Letters . 475 (3): 273–7. doi :10.1016/S0014-5793(00)01692-6. PMID  10869570. S2CID  46238883.
  19. ^ Эдлунд Т., Джесселл Т. М. (январь 1999 г.). «Прогрессия от внешней к внутренней сигнализации в спецификации судьбы клетки: взгляд из нервной системы». Cell . 96 (2): 211–24. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80561-9 . PMID  9988216. S2CID  15113604.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки