Фактор инициации эукариотической трансляции 4 G ( eIF4G ) — это белок, участвующий в инициации эукариотической трансляции и являющийся компонентом комплекса связывания кэпа eIF4F . Ортологи eIF4G были изучены у многих видов, включая людей , дрожжи и пшеницу . Однако eIF4G обнаружен исключительно в домене Eukarya , а не в доменах Bacteria или Archaea , которые не имеют кэпированной мРНК. Таким образом, структура и функция eIF4G могут различаться между видами, хотя человеческий EIF4G1 был в центре внимания обширных исследований. (Другие человеческие паралоги — EIF4G2 и EIF4G3 .)
У разных видов eIF4G тесно связан с eIF4E , белком, который напрямую связывает кэп мРНК. Вместе с белком РНК-хеликазы eIF4A они образуют комплекс eIF4F .
Внутри клетки eIF4G находится в основном в цитоплазме, обычно связан с eIF4E; однако он также находится в ядре, где его функция неизвестна. Он может играть роль в бессмысленно-опосредованном распаде .
eIF4G обозначает фактор инициации эукариот 4 гамма (в литературе гамма обычно заменяется на G). Первоначально он был выделен путем фракционирования , обнаружен во фракции 4 гамма и участвует в инициации трансляции эукариот .
Было обнаружено, что eIF4G ассоциируется со многими другими белками, помимо белков комплекса eIF4F , включая MNK-1, CBP80, CBP20, PABP и eIF3 . eIF4G также напрямую связывается с мРНК и имеет несколько положительно заряженных областей для этой функции. Несколько IRES также напрямую связывают eIF4G, как и BTE CITE .
eIF4G является важным строительным блоком для комплекса eIF4F и помогает в привлечении рибосомальной субъединицы 40S к мРНК.
Существует три механизма, с помощью которых рибосома 40S может распознавать стартовый кодон: сканирование, внутренний вход и шунтирование . При сканировании рибосома 40S скользит вдоль РНК, пока не распознает стартовый сайт (обычно последовательность AUG в «хорошем контексте»). При внутреннем входе рибосома 40S не начинает с начала (5'-конца) мРНК, а вместо этого начинает где-то в середине. При шунтировании после того, как рибосома 40S начинает скользить вдоль мРНК, она «прыгает» или пропускает большие участки; механизм этого до сих пор неясен. eIF4G требуется для большинства типов инициации, за исключением особых случаев, таких как внутренняя инициация в IRES HCV или IRES Cripavirus .
eIF4G — это фактор инициации, участвующий в сборке комплекса инициации трансляции 43S и 48S. Этот конкретный фактор инициации связывается с PABPI (PolyA-связывающим белком I), который, в свою очередь, связывает поли(A)-хвост РНК- мессенджера и eIF3 , который связан с входящей малой рибосомной субъединицей (40S) . [1]
eIF4G был вовлечен в рак груди. Он появляется в повышенных уровнях при определенных типах рака груди и увеличивает выработку мРНК, содержащих IRES ; эти мРНК производят белки, связанные с гипоксией и стрессом, которые способствуют инвазии кровеносных сосудов (что важно для онкогенеза).
Регуляция инициации трансляции с помощью eIF4G жизненно важна для синтеза белка в развивающихся организмах, например, дрожжах и нематодах. Удаление eIF4G является летальным для дрожжей. [2] У круглого червя C. elegans нокаут eIF4G приводит к тому, что животные не могут развиваться после ранней личиночной стадии (L2) развития. [3] Критическая роль eIF4G в развитии, по-видимому, меняется на противоположную во взрослом возрасте, когда нарушение регуляции eIF4G отрицательно влияет на продолжительность жизни и увеличивает восприимчивость к определенным заболеваниям, связанным со старением (см. eIF4G при заболеваниях выше). Ингибирование eIF4G во взрослом возрасте у C. elegans радикально увеличивает продолжительность жизни, сопоставимую с увеличением продолжительности жизни, наблюдаемым при ограничении питания. [4] Кроме того, ингибирование eIF4G снижает общую трансляцию белка, при этом преимущественно транслируя мРНК генов, важных для реагирования на стресс, и против тех, которые связаны с ростом и размножением. [5] Таким образом, eIF4G, по-видимому, контролирует дифференциальную трансляцию мРНК во время периодов роста и стресса, что в конечном итоге может привести к возрастному ухудшению.
Как упоминалось ранее, eIF4G связан с определенными IRES, которые были первоначально обнаружены в вирусах. Некоторые вирусные IRES напрямую связывают eIF4G и кооптируют его, чтобы получить доступ к рибосоме. Некоторые клеточные мРНК также содержат IRES (включая сам eIF4G). [6]
Некоторые вирусные протеазы отщепляют часть eIF4G, содержащую область связывания eIF4E. Это приводит к тому, что большинство клеточных мРНК не связываются с eIF4G; однако несколько клеточных мРНК с IRES все еще транслируются в этих условиях.
Одним из примеров сайта связывания eIF4G в вирусном IRES является EMCV IRES (нуклеотиды 746–949). [7]