Энантиомерный препарат — это фармацевтический препарат, который доступен в одной определенной энантиомерной форме. Большинство биологических молекул (белков, сахаров и т. д.) присутствуют только в одной из многих хиральных форм, поэтому разные энантиомеры хиральной молекулы препарата по-разному (или вообще не связываются) с целевыми рецепторами . Хиральность можно наблюдать, когда геометрические свойства объекта не накладываются на его зеркальное отражение. Из хирального углерода образуются две формы молекулы (обе зеркальные отражения), эти две формы называются энантиомерами. Один энантиомер препарата может иметь желаемый полезный эффект, в то время как другой может вызывать серьезные и нежелательные побочные эффекты, или иногда даже полезные, но совершенно разные эффекты. [1] Желаемый энантиомер известен как эутомер, а нежелательный энантиомер известен как дистомер. [2] Когда в смеси находятся равные количества обоих энантиомеров, смесь называется рацемической смесью. Если смесь для препарата не имеет соотношения энантиомеров 1:1, то это кандидат на энантиочистое лекарство. Достижения в промышленных химических процессах сделали для производителей фармацевтической продукции экономичным брать лекарства, которые изначально продавались как рацемическая смесь, и продавать отдельные энантиомеры, либо специально производя желаемый энантиомер, либо разделяя рацемическую смесь . В каждом конкретном случае Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) разрешило продавать отдельные энантиомеры определенных препаратов под другим названием, нежели рацемическая смесь. [3] Также в каждом конкретном случае Патентное ведомство США выдавало патенты на отдельные энантиомеры определенных препаратов. Нормативный обзор для одобрения маркетинга (безопасность и эффективность) и для патентования (права собственности) является независимым и отличается в каждой стране.
В 1848 году Луи Пастер стал первым ученым, открывшим хиральность и энантиомеры, работая с винной кислотой. Во время экспериментов он заметил, что образовались две кристаллические структуры, но эти структуры выглядели как несовмещающиеся зеркальные изображения друг друга; это наблюдение изомеров, которые были несовмещающимися зеркальными изображениями, стало известно как энантиомерами. Пару лет спустя, в 1857 году, Пастер открыл энантиоселективность, когда заметил, что две ранее обнаруженные им энантиомерные структуры метаболизируются с совершенно разной скоростью. Это предполагало, что одна конфигурация была предпочтительнее другой in vivo. По мере того, как знания в области органической химии становились все более продвинутыми, открытие энантиоселективности использовалось для создания энантиочистых лекарств. [4]
Образование энантиомерного препарата происходит в результате разделения энантиомеров хирального препарата. Это разделение было вызвано тем, что было обнаружено, что каждый энантиомер молекулы может иметь различные эффекты при использовании в препаратах. Это связано с тем, что организм очень хирально избирателен, реагируя на каждый энантиомер по-разному и, следовательно, производя различные фармацевтические эффекты. Использование препарата с одним энантиомером делает препарат более эффективным. Перед тем, как может быть сформирован препарат из чистого энантиомера, два энантиомера должны быть сначала разделены и протестированы. Для этого разделения используются три основных метода: капиллярная газовая хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография и капиллярный электрофорез. Также используются другие методы, такие как хиральная кристаллизация, кинетическое разделение на основе ферментов и энантиоселективный синтез. [5]
Тело живых организмов состоит из множества энантиочистых хиральных веществ. Например, аминокислоты, из которых состоят белки в организме, имеют одинаковую конфигурацию, L-абсолютную конфигурацию. Из-за этой специфичности жизненно важные процессы, такие как построение белков, полагаются на стереоселективность, чтобы гарантировать, что из всех возможных энантиомеров организм использует правильное энантиочистое соединение. [6]
Селективность является очень важной частью органического синтеза. В научных работах, посвященных синтезу, селективность часто указывается в таблицах данных наряду с процентным выходом и другими условиями реакции. Хотя в научной литературе селективность считается важной, было сложно эффективно реализовать селективность при разработке и производстве лекарств. Основная проблема с селективностью в фармацевтике заключается в том, что большой процент синтезов лекарств по своей природе не являются селективными реакциями, в качестве продуктов образуются рацемические смеси. Разделение рацемических смесей на соответствующие им энантиомеры требует дополнительного времени, денег и энергии. Один из способов разделения энантиомеров — это химическое преобразование их в виды, которые можно разделить: диастереомеры. Диастереомеры , в отличие от энантиомеров, имеют совершенно разные физические свойства — температуры кипения, температуры плавления, сдвиги ЯМР, растворимости — и их можно разделить обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация . Это целый дополнительный шаг в процессе синтеза, нежелательный с точки зрения производства. [7] В результате, ряд фармацевтических препаратов синтезируются и продаются в виде рацемической смеси энантиомеров в случаях, когда менее эффективный энантиомер является безвредным. Однако, путем идентификации и специальной очистки энантиомера, который эффективно связывается с соответствующим местом связывания в организме, для достижения желаемого эффекта потребуется меньшее количество препарата. [8] С улучшением хиральной технологии, богатый репертуар энантиоселективных хроматографических методов стал доступен для разделения энантиомеров лекарственных средств в аналитических, [9] препаративных, [10] и промышленных масштабах. [11] [12]
Согласно FDA, стереоизомерный состав хирального препарата должен быть известен, а его эффекты должны быть хорошо охарактеризованы с фармакологической, токсикологической и клинической точек зрения. Для того чтобы профилировать различные стереоизомеры энантиочистых препаратов, производители должны разрабатывать количественные анализы для отдельных энантиомеров в образцах in vivo на ранней стадии разработки.
В идеале основные фармакологические действия изомеров следует сравнивать в системах in vitro на животных. В случаях, когда токсические результаты присутствуют за пределами естественных расширений фармакологических эффектов препарата, токсикологическая оценка отдельных изомеров должна быть завершена. [13]
Когда лекарства защищены патентом, только фармацевтическая компания, владеющая патентом, имеет право производить, продавать и в конечном итоге получать от них прибыль. Срок действия патента различается в зависимости от страны и препарата; в Соединенных Штатах большинство патентов на лекарства действуют около двадцати лет. [14] После истечения срока действия патента лекарство могут производить и продавать другие компании — в этот момент его называют дженериком . Его доступность на рынке в качестве дженерика устраняет монополию владельца патента, тем самым поощряя конкуренцию и вызывая значительное падение цен на лекарства, что гарантирует, что жизненно важные и важные лекарства дойдут до населения по справедливым ценам. Однако компания, владеющая первоначальным патентом, может получить новый патент, сформировав новую версию лекарства, которая значительно изменена по сравнению с исходным соединением. [15] Патентоспособность различных изомеров была спорной в течение последних десяти лет, и возникло множество связанных с этим правовых вопросов. При вынесении своих определений суды учитывали такие факторы, как: (i) был ли рацемат известен в предшествующем уровне техники. (ii) Трудность разделения энантиомеров. (iii) Стереоселективность соответствующего рецептора. (iv) Другие вторичные соображения неочевидности, такие как коммерческий успех, неожиданные результаты и удовлетворение давно назревших потребностей в данной области. Решения, принятые по этим вопросам, различаются, и нет четкого ответа на законность патентования стереоизомеров. Эти вопросы решались в каждом конкретном случае. [16] Учитывая количество текущих фармацевтических препаратов, которые в настоящее время продаются как рацемические смеси , вполне вероятно, что патентоспособность будет продолжать обсуждаться в ближайшем будущем.
[17]
Существуют примеры распространенных лекарств, таких как ибупрофен, где использование хирального переключения вызвало споры. Ибупрофен представляет собой рацемическую смесь, в которой S-энантиомер, как известно, играет важную роль в уменьшении воспаления, поскольку он ингибирует ЦОГ-2 (кооксигеназу 2) по сравнению с R-энантиомером; тот факт, что S-энантиомер сильнее, и привел к хиральному переключению. Но когда рацемический ибупрофен попадает в организм, чуть более половины R-энантиомеров испытывают хиральную инверсию и трансформируются в предпочтительный S-энантиомер. Это наблюдение привело к выводу, что рацемический и S-энантиомер потенциально биологически эквивалентны. В связи с этим, а также с более поздними данными, свидетельствующими о том, что R-энантиомер может фактически способствовать ингибированию ЦОГ-2, но более медленными темпами, до сих пор ведутся споры о том, действительно ли хиральное переключение, наблюдаемое в ибупрофене, имеет преимущества или оно просто обеспечивает производителям патентную защиту.
В следующей таблице перечислены фармацевтические препараты, которые были доступны как в рацемической , так и в одноэнантиомерной форме. Эти одноэнантиомерные препараты, переключенные с соответствующего рацемического препарата, называются хиральными переключателями .
Ниже приведены случаи, когда отдельные энантиомеры оказывают существенно различные эффекты:
Медиа, связанные с препаратами Enantiopure на Wikimedia Commons