Фактор гиперполяризации эндотелия

Предполагается, что в кровеносных сосудах гиперполяризующий фактор, вырабатываемый эндотелием , или EDHF, представляет собой вещество и/или электрический сигнал, который генерируется или синтезируется в эндотелии и высвобождается из него ; его действие заключается в гиперполяризации гладкомышечных клеток сосудов , что приводит к их расслаблению, что позволяет кровеносному сосуду расширяться в диаметре. ^[1]

Введение

Эндотелий поддерживает сосудистый гомеостаз посредством высвобождения активных вазодилататоров . Хотя оксид азота (NO) признан основным фактором на уровне артерий, в последние годы накопилось больше доказательств роли другого вазодилататора, вырабатываемого эндотелием, известного как гиперполяризующий фактор эндотелия ( EDHF ). Эксперименты показывают, что при ингибировании NO и простациклина (вазодилататоров) есть еще один фактор, вызывающий расширение сосудов ^[1]. Несмотря на продолжающиеся дебаты о его интригующе изменчивой природе и механизмах действия, вклад EDHF в эндотелий-зависимую релаксацию в настоящее время оценивается как важная особенность «здорового» эндотелия. Поскольку вклад EDHF является наибольшим на уровне мелких артерий, изменения в действии EDHF имеют решающее значение для регуляции кровотока в органах , периферического сосудистого сопротивления и артериального давления , и в частности, когда продукция NO нарушена. Более того, в зависимости от типа измененных сердечно-сосудистых расстройств, реакции EDHF могут способствовать или компенсировать эндотелиальные аномалии, связанные с патогенезом определенных заболеваний. Широко признано, что EDHF играет важную роль в вазотонусе, особенно в микрососудах. Его эффект варьируется в зависимости от размера сосуда. ^[1]

Пути EDHF

Существует два основных пути, объясняющих ЭДГ:

• Диффузионные факторы — это вещества, вырабатываемые эндотелием, которые способны проходить через внутреннюю эластическую мембрану (ВЭМ), достигать нижележащих гладкомышечных клеток сосудов в концентрации, достаточной для активации ионных каналов , и инициировать гиперполяризацию и расслабление гладких мышц. ^[1]
• Контактно-опосредованные механизмы вызывают гиперполяризацию эндотелия, которая пассивно распространяется на гладкие мышцы через межклеточные связи, и, следовательно, ЭДГ рассматривается как исключительно электрическое событие. ^[1]

Открытие химической идентичности

Хотя явление EDHF наблюдалось и описывалось в научной литературе, до настоящего времени химическая идентичность фактора(ов) не определена.

• В некоторых случаях было обнаружено, что члены класса производных арахидоновой кислоты , эпоксиэйкозатриеновые кислоты (ЭЭТ), опосредуют вазодилатацию. Эти соединения образуются путем эпоксидирования любой из четырех двойных связей углеродного остова арахидоновой кислоты ферментами эпоксигеназы цитохрома P450 . ^[2]
• Кроме того, в некоторых случаях предполагается, что перекись водорода действует как EDHF в некоторых сосудистых руслах; ^[3] хотя обоснованность этого наблюдения оспаривается ^[4], поскольку она может оказывать ингибирующее действие на каналы K+, по крайней мере, в некоторых сосудистых руслах. ^[1]
• Было высказано предположение, что EDHF представляет собой ионы калия (K ⁺ ), поскольку активация эндотелиальных каналов K-Ca ⁺ вызывает отток K ⁺ из эндотелиальных клеток во внеклеточное пространство . Было показано, что увеличение внеклеточного K ^{+ активирует чувствительную к} уабаину электрогенную Na ⁺ –K ⁺ -АТФазу с последующей гиперполяризацией и релаксацией гладкомышечных клеток. Однако участие ионов K ⁺ в опосредованной EDHF релаксации не обязательно включает активацию каналов Na ⁺ –K ⁺ -АТФазы. Более вероятно, что ионы K ⁺ и щелевые контакты могут одновременно участвовать в опосредованной EDHF релаксации, а также могут действовать синергически. ^[1]
• Впоследствии было высказано предположение, что EDHF представляет собой сигнал серы, который приводит к активации каналов K посредством сульфгидратации остатка цистеина (образование персульфида цистеина) (https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.240242)
• Натрийуретический пептид типа С ( CNP ) оказывает множество сердечно-сосудистых эффектов, включая вазодилатацию и гиперполяризацию артерий посредством открытия каналов K _Ca ⁺ . CNP широко распространен в сердечно-сосудистой системе и был обнаружен в высоких концентрациях, в частности, в эндотелиальных клетках. Было предложено, что CNP, полученный из эндотелия, действует как EDHF через специфический подтип C натрийуретического пептидного рецептора, однако доказательства в пользу действия CNP как EDHF еще предстоит определить. ^[1]
• Альтернативное объяснение феномена EDHF заключается в том, что прямая межклеточная коммуникация через щелевые контакты позволяет пассивно распространять эндотелиальную гиперполяризацию, вызванную агонистами, через стенку сосуда. В некоторых артериях эйкозаноиды и ионы K+ могут сами инициировать проводимую эндотелиальную гиперполяризацию, таким образом предполагая, что электротоническая сигнализация может представлять собой общий механизм, посредством которого эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса. ^[5]

EDHF и гипертония

Недавно EDHF был вовлечен в гендерные различия в контроле артериального давления. Генерация животных, у которых отсутствуют как эндотелиальная синтазы оксида азота (eNOS), так и COX-1 (циклооксигеназа-1, белок, который действует как фермент для ускорения производства определенных химических мессенджеров), позволила провести прямую оценку участия EDHF в эндотелий-зависимой релаксации в мелких артериях. У мышей, у которых отсутствуют как eNOS, так и COX-1, опосредованный EDHF ответ, по-видимому, компенсировал отсутствие эндотелиального NO у самок, но не у самцов. У самок мышей удаление eNOS и COX-1 не повлияло на среднее артериальное давление, в то время как самцы стали гипертониками ^[1] В соответствии с этим исследованием было высказано предположение, что EDHF более важен в женских артериях для обеспечения эндотелий-зависимой дилатации, в то время как NO играл преобладающую роль в артериях у самцов. Последнее открытие действительно совпадает с предыдущими отчетами по нескольким сосудистым руслам, включая брыжеечные и хвостовые артерии крыс, а также генитальные артерии кроликов. Эти открытия вместе предполагают, что при патологических состояниях EDHF может компенсировать потерю NO в женских, а не в мужских артериях ^[1]

Краткое содержание

На основании современных данных термин « эндотелий-производный гиперполяризующий фактор» должен представлять собой механизм, а не конкретный фактор. Механизм(ы) эндотелий-зависимой гиперполяризации (т. е. EDHF-опосредованной релаксации) представляется гетерогенным в зависимости от нескольких факторов (например, размера и сосудистого русла), окружающей среды (окислительный стресс, гиперхолестеринемия) и потребности (компенсаторной). Различные эндотелиальные медиаторы или пути, участвующие в EDHF-опосредованной релаксации, могут также работать одновременно и/или заменять друг друга. Это подразумевает разумный физиологический смысл, хотя в некоторой степени и когда EDHF действует как резервный механизм для эндотелий-зависимой релаксации в присутствии скомпрометированного вклада NO. Таким образом, альтернативы для реакций типа EDHF (H ₂ O ₂ , K ⁺ и т. д.) обеспечат гарантию компенсации эндотелиальной функции. Однако, как только подтверждается участие определенного эндотелиального вазодилататора для данного сосудистого русла, предпочтительно, чтобы они были описаны своим собственным именем (т. е. эндотелиально-производный H ₂ O ₂ или CNP), и больше не назывались «EDHF». ^[1] Хотя роль EDHF в генезе сердечно-сосудистых заболеваний еще предстоит выяснить, вклад EDHF и его важность на уровне мелких артерий предоставляют теоретическую возможность контролировать системное артериальное давление. Появляется все больше экспериментальных данных, позволяющих предположить, что лечение системы EDHF может предоставить средство для контроля артериального давления и кровотока к целевым органам совместимым образом, достигаемым путем манипуляций с системой NO.

Поскольку «история EDHF» особенно неоднородна и основана в основном на исследованиях на животных, наиболее важной и сложной текущей задачей является укрепление наших знаний о действии EDHF на артерии человека в норме и при заболеваниях. ^[6]

Смотрите также

• Фактор релаксации, вырабатываемый эндотелием

Ссылки

1. Luksha L, Agewall S, Kublickiene K (февраль 2009). "Эндотелиальный гиперполяризующий фактор в сосудистой физиологии и сердечно-сосудистых заболеваниях". Атеросклероз . 202 (2): 330–44. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2008.06.008. PMID  18656197.
2. Флеминг I (2014). «Фармакология оси цитохрома P450 эпоксигеназы/растворимой эпоксидгидролазы в сосудистой системе и сердечно-сосудистых заболеваниях». Pharmacol. Rev. 66 ( 4): 1106–40. doi : 10.1124/pr.113.007781 . PMID  25244930.
3. Shimokawa H, Morikawa K (ноябрь 2005 г.). «Перекись водорода — гиперполяризующий фактор, вырабатываемый эндотелием у животных и людей». J. Mol. Cell. Cardiol . 39 (5): 725–32. doi :10.1016/j.yjmcc.2005.07.007. PMID  16122755.
4. You J, Golding EM, Bryan RM (сентябрь 2005 г.). «Метаболиты арахидоновой кислоты, перекись водорода и EDHF в церебральных артериях». Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol . 289 (3): H1077–83. doi :10.1152/ajpheart.01046.2004. PMID  15863454.
5. Гриффит, ТМ (январь 2004). «Эндотелий-зависимая гиперполяризация гладких мышц: дают ли щелевые контакты объединяющую гипотезу?». British Journal of Pharmacology . 141 (6): 881–903. doi :10.1038/sj.bjp.0705698. PMC 1574270. PMID  15028638 . 
6. Лукша, Л.; Эйджволл, С.; Кублицкене, К. (2009). «Гиперполяризующий фактор, полученный из эндотелия, в сосудистой физиологии и сердечно-сосудистых заболеваниях». Атеросклероз . 202 (2): 330–44. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2008.06.008. PMID  18656197.