stringtranslate.com

Эпигеном

Функция цепей ДНК (желтые) меняется в зависимости от того, как они организованы вокруг гистонов (синие), которые могут быть метилированы (зеленые).

В биологии эпигеном организма представляет собой совокупность химических изменений в его ДНК и гистоновых белках, которая влияет на то, когда, где и как экспрессируется ДНК ; эти изменения могут передаваться потомству организма через трансгенерационное эпигенетическое наследование . Изменения в эпигеноме могут приводить к изменениям в структуре хроматина и изменениям в функции генома . [ 1] Человеческий эпигеном , включая метилирование ДНК и модификацию гистонов , поддерживается посредством деления клеток (как митоза , так и мейоза ). [2] Эпигеном необходим для нормального развития и клеточной дифференциации , позволяя клеткам с одинаковым генетическим кодом выполнять различные функции. Человеческий эпигеном динамичен и может находиться под влиянием факторов окружающей среды, таких как диета , стресс и токсины .

Эпигеном участвует в регуляции экспрессии генов, развитии, дифференциации тканей и подавлении мобильных элементов . В отличие от базового генома, который остается в значительной степени статичным в пределах индивидуума, эпигеном может динамически изменяться под воздействием условий окружающей среды.

Типы

К основным типам эпигенетических изменений относятся: [3]

метилирование ДНК

Добавление метильной группы к молекуле ДНК, обычно на цитозиновых основаниях. Эта модификация обычно приводит к подавлению гена , предотвращая связывание факторов транскрипции и других белков, необходимых для экспрессии гена. [3]

ДНК функционально взаимодействует с различными эпигенетическими метками, такими как метилирование цитозина, также известного как 5-метилцитозин (5mC). Эта эпигенетическая метка широко распространена и играет важную роль в регуляции экспрессии генов, в подавлении транспозируемых элементов и повторных последовательностей . [4]

Индивидуумы различаются по своему эпигенетическому профилю, например, дисперсия в метилировании CpG среди индивидуумов составляет около 42%. Напротив, эпигенетический профиль (включая профиль метилирования) каждого индивидуума постоянен в течение года, отражая постоянство нашего фенотипа и метаболических признаков. В частности, профиль метилирования довольно стабилен в течение 12-месячного периода и, по-видимому, меняется больше в течение десятилетий. [5]

Места метилирования

CoRSIVs — это коррелированные регионы системной межиндивидуальной изменчивости в метилировании ДНК. Они охватывают всего 0,1% генома человека, поэтому встречаются очень редко; они могут быть интеркоррелированы на больших геномных расстояниях (>50 т.п.н.). CoRSIVs также связаны с генами , вовлеченными во множество человеческих расстройств , включая опухоли, психические расстройства и сердечно-сосудистые заболевания. Было замечено, что сайты CpG, связанные с заболеваниями, на 37% обогащены CoRSIVs по сравнению с контрольными регионами и на 53% обогащены CoRSIVs по сравнению с tDMRs (тканеспецифические дифференциально метилированные регионы). [6]

Большинство CoRSIVs имеют длину всего 200–300 п.н. и включают 5–10 динуклеотидов CpG, самый большой охватывает несколько кб и включает сотни CpG. Эти регионы, как правило, встречаются кластерами, и две геномные области высокой плотности CoRSIV наблюдаются в главном локусе гистосовместимости ( MHC ) на хромосоме 6 и в перицентромерной области на длинном плече хромосомы 20. [6]

CoRSIV обогащены в межгенных и покоящихся областях (например, субтеломерных областях) и содержат много транспонируемых элементов, но мало CpG-островков (CGI) и сайтов связывания факторов транскрипции. CoRSIV недостаточно представлены вблизи генов, в гетерохроматиновых областях, активных промоторах и энхансерах . Они также обычно не присутствуют в высококонсервативных геномных областях. [6]

CoRSIV могут иметь полезное применение: измерения метилирования CoRSIV в одной ткани могут предоставить некоторую информацию об эпигенетической регуляции в других тканях, действительно, мы можем предсказать экспрессию связанных генов, поскольку системные эпигенетические варианты, как правило, одинаковы во всех тканях и типах клеток. [7]

Факторы, влияющие на характер метилирования

Количественная оценка наследственной основы эпигеномной изменчивости популяции также важна для разграничения ее цис- и трансрегуляторной архитектуры. В частности, большинство исследований утверждают, что межиндивидуальные различия в метилировании ДНК в основном определяются полиморфизмами цис-регуляторной последовательности , вероятно, включающими мутации в TFBS (сайты связывания факторов транскрипции) с последующими последствиями для локальной среды хроматина. Редкость транс-действующих полиморфизмов у людей предполагает, что такие эффекты крайне пагубны. Действительно, ожидается, что транс-действующие факторы будут вызваны мутациями в генах контроля хроматина или других высоко плейотропных регуляторах. Если транс-действующие варианты действительно существуют в человеческих популяциях, они, вероятно, сегрегируют как редкие аллели или происходят из соматических мутаций и проявляются клиническими фенотипами, как это имеет место при многих видах рака. [4]

Корреляция между метилированием и экспрессией генов

Метилирование ДНК (в частности, в регионах CpG) может влиять на экспрессию генов: гиперметилированные регионы, как правило, экспрессируются по-разному. Фактически, люди со схожим профилем метилирования, как правило, имеют одинаковый транскриптом . Более того, одно из ключевых наблюдений, полученных в ходе изучения метилирования у человека, заключается в том, что большинство функционально значимых изменений в метилировании CpG происходят в регуляторных элементах, таких как энхансеры.

В любом случае, дифференциальная экспрессия касается лишь небольшого числа метилированных генов: только пятая часть генов с метилированием CpG показывает переменную экспрессию в зависимости от их состояния метилирования. Важно отметить, что метилирование — не единственный фактор, влияющий на регуляцию генов . [5]

Метилирование в эмбрионах

Эксперименты с иммуноокрашиванием показали , что в человеческих эмбрионах до имплантации происходит глобальный процесс деметилирования ДНК . После оплодотворения уровень метилирования ДНК резко снижается в ранних пронуклеусах . Это является следствием активного деметилирования ДНК на этой стадии. Но глобальное деметилирование не является необратимым процессом, фактически метилирование de novo происходит от ранней до средней пронуклеусной стадии и от 4-клеточной до 8-клеточной стадии. [8]

Процент метилирования ДНК различен в ооцитах и ​​сперматозоидах : зрелый ооцит имеет промежуточный уровень метилирования ДНК (72%), а сперматозоид имеет высокий уровень метилирования ДНК (86%). Деметилирование в отцовском геноме происходит быстро после оплодотворения, тогда как материнский геном довольно устойчив к процессу деметилирования на этой стадии. Материнские различные метилированные области (DMR) более устойчивы к волне предимплантационного деметилирования. [8]

Метилирование CpG аналогично на стадии зародышевых пузырьков (GV), промежуточной стадии метафазы I (MI) и зрелой стадии метафазы II (MII). Метилирование не-CpG продолжает накапливаться на этих стадиях. [8]

Доступность хроматина в зародышевой линии оценивалась различными подходами, такими как sc ATAC-seq и sciATAC-seq, scCOOL-seq, scNOMe-seq и sc DNase-seq . Были идентифицированы специфичные для стадии проксимальные и дистальные регионы с доступными регионами хроматина. Обнаружено, что глобальная доступность хроматина постепенно уменьшается от зиготы до 8-клеточной стадии, а затем увеличивается. Анализ родительских аллелей показывает, что отцовский геном становится более открытым, чем материнский геном, от поздней стадии зиготы до 4-клеточной стадии, что может отражать деконденсацию отцовского генома с заменой протаминов гистонами . [ 8]

Аллель-специфическое метилирование, зависящее от последовательности

Дисбаланс метилирования ДНК между гомологичными хромосомами показывает поведение, зависящее от последовательности. Разница в состоянии метилирования соседних цитозинов на одной и той же хромосоме возникает из-за разницы в последовательности ДНК между хромосомами. Бисульфитное секвенирование всего генома (WGBS) используется для изучения зависимого от последовательности аллель-специфического метилирования (SD-ASM) на уровне разрешения одной хромосомы и всестороннего покрытия всего генома. Результаты WGBS, протестированные на 49 метиломах, выявили дисбаланс метилирования CpG, превышающий 30% различий в 5% локусов. [9]

На участках регуляторных локусов генов, связанных с факторами транскрипции, наблюдалось случайное переключение между метилированным и неметилированным состояниями ДНК. Это также называется стохастическим переключением и связано с селективной буферизацией регуляторного контура генов от мутаций и генетических заболеваний. Только редкие генетические варианты демонстрируют стохастический тип регуляции генов.

Исследование, проведенное Онучичем и соавторами, было направлено на построение карт аллельных дисбалансов в метилировании ДНК, транскрипции генов, а также модификаций гистонов. 36 типов клеток и тканей от 13 доноров-участников были использованы для изучения 71 эпигенома. Результаты WGBS, протестированные на 49 метиломах, выявили дисбаланс метилирования CpG, превышающий 30% различий в 5% локусов. Стохастическое переключение произошло в тысячах гетерозиготных регуляторных локусов, которые были связаны с факторами транскрипции. Промежуточное состояние метилирования относится к относительным частотам между метилированными и неметилированными эпиаллелями. Изменения частоты эпиаллелей коррелируют со сродством аллелей к факторам транскрипции.

Анализ исследования показывает, что человеческий эпигеном в среднем охватывает около 200 неблагоприятных вариантов SD-ASM. Чувствительность генов с тканеспецифичными паттернами экспрессии дает возможность для эволюционных инноваций в регуляции генов. [9]

Стратегия реконструкции гаплотипа используется для отслеживания химических модификаций хроматина (с использованием ChIP-seq) в различных тканях человека. Эпигеномные карты, разрешенные гаплотипом, могут отслеживать аллельные смещения в конфигурации хроматина. Наблюдается существенная вариация среди различных тканей и индивидуумов. Это позволяет глубже понять цис-регуляторные отношения между генами и контрольными последовательностями. [10]

Модификация гистонов

Посттрансляционные модификации гистоновых белков, включающие метилирование, ацетилирование , фосфорилирование , убиквитинирование и сумоилирование . Эти модификации могут либо активировать, либо подавлять экспрессию генов, изменяя структуру хроматина и доступность ДНК для транскрипционного аппарата.

Эпигенетические профили тканей человека выявляют следующие отчетливые модификации гистонов в различных функциональных областях: [10]

Ацетилирование

Ацетилирование гистонов нейтрализует положительный заряд на гистонах. Это ослабляет электростатическое притяжение к отрицательно заряженной ДНК и вызывает раскручивание ДНК от гистонов, делая ДНК более доступной для транскрипционного аппарата и, следовательно, приводя к транскрипционной активации. [11]

Метилирование

Может приводить к активации или подавлению экспрессии генов в зависимости от конкретных метилированных аминокислот.

Подавление экспрессии генов некодирующей РНК

Подавление генов некодирующей РНК (ncRNA) включает различные типы некодирующих РНК, такие как микроРНК (miRNA), длинные некодирующие РНК (lncRNA) и малые интерферирующие РНК (siRNA). Эти молекулы РНК могут модулировать экспрессию генов различными механизмами, включая деградацию мРНК, ингибирование трансляции и ремоделирование хроматина. [3]

Структурные изменения

За последние несколько лет было разработано несколько методов для изучения структурных и, следовательно, функциональных модификаций хроматина. Первым проектом, который использовал эпигеномное профилирование для идентификации регуляторных элементов в геноме человека, был ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements), который был сосредоточен на профилировании модификаций гистонов в клеточных линиях. Несколько лет спустя ENCODE был включен в Международный консорциум по эпигеному человека (IHEC), целью которого является координация международных исследований эпигенома. [12]

Структурные изменения, на изучение которых направлены эти проекты, можно разделить на пять основных групп:

Топологические ассоциированные домены (TAD)

Топологические ассоциированные домены являются степенью структурной организации генома клетки . Они образованы областями хроматина размером от 100 килобаз до мегабаз, которые в высокой степени взаимодействуют друг с другом. Домены связаны другими геномными областями, которые в зависимости от их размера называются либо «топологическими граничными областями», либо «неорганизованным хроматином». Эти граничные области отделяют топологические домены от гетерохроматина и предотвращают амплификацию последнего. Топологические домены рассеяны у млекопитающих, хотя похожие геномные разделы были выявлены также у Drosophila . [13]

Топологические домены у людей, как и у других млекопитающих, имеют много функций относительно экспрессии генов и процесса контроля транскрипции . Внутри этих доменов хроматин оказывается хорошо запутанным, тогда как в пограничных областях взаимодействия хроматина присутствуют гораздо меньше. [14] Эти пограничные области, в частности, показывают некоторую особенность, которая определяет функции всех топологических доменов.

Во-первых, они содержат инсуляторные области и барьерные элементы, которые действуют как ингибиторы дальнейшей транскрипции фермента РНК-полимеразы . [15] Такие элементы характеризуются массивным присутствием инсуляторных связывающих белков CTCF .

Во-вторых, пограничные области блокируют распространение гетерохроматина, тем самым предотвращая потерю полезной генетической информации. Эта информация вытекает из наблюдения, что гетерохроматиновая метка H3K9me3 последовательности четко прерывает пограничные последовательности. [16]

В-третьих, сайты начала транскрипции (TSS), гены домашнего хозяйства и гены тРНК особенно распространены в пограничных областях, что указывает на то, что эти области обладают высокой транскрипционной активностью благодаря своим структурным характеристикам, отличным от других топологических областей. [17] [18]

Наконец, в пограничных областях топологических доменов и их окружении наблюдается обогащение ретротранспозонов Alu /B1 и B2 SINE . В последние годы эти последовательности были отнесены к изменению сайта связывания CTCF, таким образом, мешая экспрессии некоторых геномных областей. [19]

Дальнейшие доказательства роли в генетической модуляции и регуляции транскрипции относятся к значительной сохранности пограничного паттерна в ходе эволюции млекопитающих с динамическим диапазоном небольших различий внутри различных типов клеток, что предполагает, что эти топологические домены принимают участие в специфичных для типа клеток регуляторных событиях. [14]

Корреляция между метилированием и трехмерной структурой

Проект 4D Nucleome направлен на реализацию 3D-карт геномов млекопитающих с целью разработки предиктивных моделей для корреляции эпигеномных модификаций с генетическими вариациями. В частности, цель состоит в том, чтобы связать генетические и эпигеномные модификации с энхансерами и промоторами, с которыми они взаимодействуют в трехмерном пространстве, тем самым обнаруживая интерактомы и пути набора генов в качестве новых кандидатов для функционального анализа и терапевтического нацеливания.

Hi-C [20] — экспериментальный метод, используемый для картирования связей между фрагментами ДНК в трехмерном пространстве в масштабе всего генома. Этот метод сочетает химическое сшивание хроматина с расщеплением рестриктазами и секвенированием ДНК следующего поколения. [21]

Исследования такого рода в настоящее время ограничены отсутствием или недоступностью исходных данных. [12]

Клиническое значение

Рак

Эпигенетика в настоящее время является активной темой в исследованиях рака . Человеческие опухоли подвергаются значительному нарушению метилирования ДНК и моделей модификации гистонов . Аберрантный эпигенетический ландшафт раковой клетки характеризуется глобальным геномным гипометилированием, гиперметилированием промотора CpG-островка генов- супрессоров опухолей , измененным гистоновым кодом для критических генов и глобальной потерей моноацетилированного и триметилированного гистона H4.

Старение

Идея о том, что повреждение ДНК стимулирует старение, нарушая транскрипцию и репликацию ДНК, получила широкую поддержку с момента ее первоначальной разработки в 1980-х годах. [22] В последние десятилетия накопились доказательства, подтверждающие дополнительную идею о том, что повреждение и восстановление ДНК вызывают широко распространенные изменения эпигенома, которые также способствуют старению (например, [23] [24] ). Такие изменения эпигенома включают возрастные изменения в моделях метилирования ДНК и модификации гистонов. [23]

Исследовать

В качестве прелюдии к потенциальному проекту «Эпигеном человека » пилотный проект «Эпигеном человека» направлен на выявление и каталогизацию позиций вариабельной метилации (MVP) в геноме человека . [25] Достижения в технологии секвенирования теперь позволяют анализировать эпигеномные состояния по всему геному с помощью нескольких молекулярных методологий. [26] Были созданы или предложены микро- и наномасштабные устройства для исследования эпигенома. [27]

Международные усилия по анализу референтных эпигеномов начались в 2010 году в форме Международного консорциума по эпигеному человека (IHEC). [28] [29] [30] [31] Члены IHEC стремятся создать не менее 1000 референтных (базовых) эпигеномов человека из различных типов нормальных и связанных с заболеваниями клеток человека . [32] [33] [34]

Дорожная карта проекта эпигеномики

Одной из целей проекта NIH Roadmap Epigenomics Project, заархивированного 08.04.2021 в Wayback Machine, является создание референтных эпигеномов человека из нормальных здоровых людей из большого разнообразия клеточных линий, первичных клеток и первичных тканей. Данные, полученные в ходе проекта, которые можно просматривать и загружать из Human Epigenome Atlas, делятся на пять типов, которые анализируют различные аспекты эпигенома и результаты эпигеномных состояний (такие как экспрессия генов):

  1. Модификации гистонов – секвенирование иммунопреципитации хроматина ( ChIP-Seq ) выявляет геномные паттерны модификаций гистонов с использованием антител против модификаций. [35]
  2. Метилирование ДНК – бисульфитное секвенирование всего генома, бисульфитное секвенирование с уменьшенным представительством (RRBS), иммунопреципитационное секвенирование метилированной ДНК ( MeDIP-Seq ) и чувствительное к метилированию секвенирование с помощью рестриктазы (MRE-Seq) – все это позволяет идентифицировать метилирование ДНК в различных частях генома с различной степенью разрешения вплоть до уровня пар оснований. [36]
  3. Доступность хроматина – участки гиперчувствительности к ДНКазе I. Секвенирование ( DNase-Seq ) использует фермент ДНКазу I для поиска открытых или доступных участков в геноме.
  4. Экспрессия генов – РНК-секвенирование и массивы экспрессии определяют уровни экспрессии или гены, кодирующие белок.
  5. Экспрессия малых РНК – smRNA-Seq определяет экспрессию малых некодирующих РНК, в первую очередь miRNA .

Референтные эпигеномы здоровых людей позволят достичь второй цели проекта «Дорожная карта эпигеномики», которая заключается в изучении эпигеномных различий, возникающих при таких болезненных состояниях, как болезнь Альцгеймера .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Bernstein BE, Meissner A, Lander ES (февраль 2007 г.). «Эпигеном млекопитающих». Cell . 128 (4): 669–681. doi : 10.1016/j.cell.2007.01.033 . PMID  17320505.
  2. ^ Delcuve GP, Rastegar M, Davie JR (май 2009). «Эпигенетический контроль». Журнал клеточной физиологии . 219 (2): 243–50. doi :10.1002/jcp.21678. PMID  19127539.
  3. ^ abc Al Aboud NM, Tupper C, Jialal I (август 2023 г.). «Генетика, эпигенетический механизм». StatPearls [Интернет] . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  30422591.
  4. ^ ab Taudt A, Colomé-Tatché M, Johannes F (июнь 2016 г.). «Генетические источники эпигеномной изменчивости популяции». Nature Reviews. Genetics . 17 (6): 319–332. doi :10.1038/nrg.2016.45. PMID  27156976. S2CID  336906.
  5. ^ ab Tabassum R, Sivadas A, Agrawal V, Tian H, Arafat D, Gibson G (август 2015 г.). «Омическая личность: значение стабильных профилей транскриптов и метилирования для персонализированной медицины». Genome Medicine . 7 (1): 88. doi : 10.1186/s13073-015-0209-4 . PMC 4578259 . PMID  26391122. 
  6. ^ abc Gunasekara CJ, Scott CA, Laritsky E, Baker MS, MacKay H, Duryea JD и др. (июнь 2019 г.). «Геномный атлас системной межиндивидуальной эпигенетической изменчивости у людей». Genome Biology . 20 (1): 105. doi : 10.1186/s13059-019-1708-1 . PMC 6545702 . PMID  31155008. 
  7. ^ Waterland RA, Michels KB (2007). «Эпигенетическая эпидемиология гипотезы происхождения развития». Annual Review of Nutrition . 27 (1): 363–388. doi :10.1146/annurev.nutr.27.061406.093705. PMID  17465856.
  8. ^ abcd Wen L, Tang F (октябрь 2019 г.). «Развитие зародышевых клеток человека: с точки зрения секвенирования отдельных клеток». Molecular Cell . 76 (2): 320–328. doi : 10.1016/j.molcel.2019.08.025 . PMID  31563431.
  9. ^ ab Onuchic V, Lurie E, Carrero I, Pawliczek P, Patel RY, Rozowsky J, et al. (сентябрь 2018 г.). «Аллель-специфические карты эпигенома выявляют зависящие от последовательности стохастические переключения в регуляторных локусах». Science . 361 (6409). New York, NY doi :10.1126/science.aar3146. PMC 6198826 . PMID  30139913. 
  10. ^ ab Leung D, Jung I, Rajagopal N, Schmitt A, Selvaraj S, Lee AY и др. (февраль 2015 г.). «Интегральный анализ эпигеномов с гаплотипами в тканях человека». Nature . 518 (7539): 350–354. Bibcode :2015Natur.518..350L. doi :10.1038/nature14217. PMC 4449149 . PMID  25693566. 
  11. ^ Sterner DE, Berger SL (июнь 2000 г.). «Ацетилирование гистонов и факторы, связанные с транскрипцией». Microbiology and Molecular Biology Reviews . 64 (2): 435–59. doi :10.1128/MMBR.64.2.435-459.2000. PMC 98999. PMID  10839822. 
  12. ^ abc Stricker SH, Köferle A, Beck S (январь 2017 г.). «От профилей к функциям в эпигеномике». Nature Reviews. Genetics . 18 (1): 51–66. doi :10.1038/nrg.2016.138. PMID  27867193. S2CID  4461801.
  13. ^ Sexton T, Yaffe E, Kenigsberg E, Bantignies F, Leblanc B, Hoichman M и др. (февраль 2012 г.). «Трехмерная укладка и принципы функциональной организации генома дрозофилы». Cell . 148 (3): 458–472. doi : 10.1016/j.cell.2012.01.010 . PMID  22265598.
  14. ^ ab Dixon JR, Selvaraj S, Yue F, Kim A, Li Y, Shen Y и др. (апрель 2012 г.). «Топологические домены в геномах млекопитающих, выявленные с помощью анализа взаимодействий хроматина». Nature . 485 (7398): 376–380. Bibcode :2012Natur.485..376D. doi :10.1038/nature11082. PMC 3356448 . PMID  22495300. 
  15. ^ Kim YJ, Cecchini KR, Kim TH (май 2011 г.). «Консервативный, регулируемый развитием механизм связывает петлеобразование хромосом и активность гетерохроматинового барьера в локусе гомеобоксного гена A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (18): 7391–7396. Bibcode : 2011PNAS..108.7391K. doi : 10.1073/pnas.1018279108 . PMC 3088595. PMID  21502535 . 
  16. ^ Хокинс РД, Хон ГК, Ли ЛК, Нго Кью, Листер Р, Пелиццола М и др. (май 2010 г.). «Отдельные эпигеномные ландшафты плюрипотентных и линейных человеческих клеток». Cell Stem Cell . 6 (5): 479–491. doi :10.1016/j.stem.2010.03.018. PMC 2867844 . PMID  20452322. 
  17. ^ Min IM, Waterfall JJ, Core LJ, Munroe RJ, Schimenti J, Lis JT (апрель 2011 г.). «Регулирование остановки РНК-полимеразы и удлинения транскрипции в эмбриональных стволовых клетках». Genes & Development . 25 (7): 742–754. doi :10.1101/gad.2005511. PMC 3070936. PMID  21460038 . 
  18. ^ Ebersole T, Kim JH, Samoshkin A, Kouprina N, Pavlicek A, White RJ, et al. (август 2011 г.). «гены тРНК защищают репортерный ген от эпигенетического молчания в клетках мыши». Cell Cycle . 10 (16): 2779–2791. doi :10.4161/cc.10.16.17092. PMC 3219543 . PMID  21822054. 
  19. ^ Schmidt D, Schwalie PC, Wilson MD, Ballester B, Gonçalves A, Kutter C и др. (январь 2012 г.). «Волны расширения ретротранспозонов ремоделируют организацию генома и связывание CTCF в нескольких линиях млекопитающих». Cell . 148 (1–2): 335–348. doi :10.1016/j.cell.2011.11.058. PMC 3368268 . PMID  22244452. 
  20. ^ Kumasaka N, Knights AJ, Gaffney DJ (январь 2019). «Генетическое картирование высокого разрешения предполагаемых причинных взаимодействий между областями открытого хроматина». Nature Genetics . 51 (1): 128–137. doi :10.1038/s41588-018-0278-6. PMC 6330062 . PMID  30478436. 
  21. ^ Eagen KP (июнь 2018 г.). «Принципы архитектуры хромосом, раскрытые Hi-C». Тенденции в биохимических науках . 43 (6): 469–478. doi :10.1016/j.tibs.2018.03.006. PMC 6028237. PMID 29685368  . 
  22. ^ Gensler HL, Bernstein H (сентябрь 1981 г.). «Повреждение ДНК как основная причина старения». Q Rev Biol . 56 (3): 279–303. doi :10.1086/412317. PMID  7031747.
  23. ^ ab Siametis A, Niotis G, Garinis GA (апрель 2021 г.). «Повреждение ДНК и эпигеном старения». J Invest Dermatol . 141 (4S): 961–967. doi :10.1016/j.jid.2020.10.006. PMID  33494932.
  24. ^ Yang JH, Hayano M, Griffin PT, Amorim JA, Bonkowski MS, Apostolides JK и др. (январь 2023 г.). «Потеря эпигенетической информации как причина старения млекопитающих». Cell . 186 (2): 305–326.e27. doi :10.1016/j.cell.2022.12.027. PMC 10166133 . PMID  36638792. 
  25. ^ "Проект человеческого эпигенома". Архивировано из оригинала 2011-07-16 . Получено 2011-06-29 .
  26. ^ Milosavljevic A (июнь 2011 г.). «Возникающие закономерности эпигеномной изменчивости». Trends in Genetics . 27 (6): 242–250. doi :10.1016/j.tig.2011.03.001. PMC 3104125. PMID  21507501 . 
  27. ^ Aguilar CA, Craighead HG (октябрь 2013 г.). «Микро- и наномасштабные устройства для исследования эпигенетики и динамики хроматина». Nature Nanotechnology . 8 (10): 709–718. Bibcode : 2013NatNa...8..709A. doi : 10.1038/nnano.2013.195. PMC 4072028. PMID  24091454. 
  28. ^ "Время для эпигенома". Nature . 463 (7281): 587. Февраль 2010. Bibcode :2010Natur.463Q.587.. doi : 10.1038/463587a . PMID  20130607.
  29. ^ Эбботт А. (февраль 2010 г.). «Проект нацелен на картирование меток в геноме». Nature . 463 (7281): 596–7. doi : 10.1038/463596b . PMID  20162836.
  30. ^ Bae JB (март 2013 г.). «Перспективы международного консорциума по эпигеному человека». Genomics & Informatics . 11 (1): 7–14. doi :10.5808/GI.2013.11.1.7. PMC 3630389 . PMID  23613677. 
  31. ^ "BioNews - Запущен проект "Эпигеном человека"" Архивировано 28 декабря 2010 г. на Wayback Machine .
  32. ^ "Франция: Консорциум по эпигеному человека делает первые шаги" Архивировано 08.07.2015 на Wayback Machine . 5 марта 2010 г.
  33. ^ Eurice GmbH. «О IHEC».
  34. ^ Kanai Y, Arai E (2014). «Многослойный анализ рака человека с помощью омикс-технологий: исследование биомаркеров и мишеней для лекарственных препаратов на основе деятельности Международного консорциума по эпигеному человека». Frontiers in Genetics . 5 : 24. doi : 10.3389/fgene.2014.00024 . PMC 3924033. PMID  24592273 . 
  35. ^ Zhu J, Adli M, Zou JY, Verstappen G, Coyne M, Zhang X и др. (январь 2013 г.). «Переходы состояний хроматина в масштабе генома, связанные с сигналами развития и окружающей среды». Cell . 152 (3): 642–654. doi :10.1016/j.cell.2012.12.033. PMC 3563935 . PMID  23333102. 
  36. ^ Harris RA, Wang T, Coarfa C, Nagarajan RP, Hong C, Downey SL и др. (октябрь 2010 г.). «Сравнение методов, основанных на секвенировании, для профилирования метилирования ДНК и идентификации моноаллельных эпигенетических модификаций». Nature Biotechnology . 28 (10): 1097–1105. doi :10.1038/nbt.1682. PMC 2955169 . PMID  20852635. 

Внешние ссылки