stringtranslate.com

ЭРББ3

Рецепторная тирозин-протеинкиназа erbB-3 , также известная как HER3 ( рецептор эпидермального фактора роста человека 3 ), представляет собой мембраносвязанный белок , который у человека кодируется геном ERBB3 .

ErbB3 является членом семейства рецепторных тирозинкиназ рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR/ERBB) . Известно, что ErbB3 с нарушенной киназой образует активные гетеродимеры с другими членами семейства ErbB, особенно с ErbB2 с нарушенным связыванием лиганда .

Ген и выражение

Ген ERBB3 человека расположен на длинном плече хромосомы 12 (12q13). Он кодируется 23 651 парой оснований и транслируется в 1342 аминокислоты. [5]

В процессе развития человека ERBB3 экспрессируется в коже, костях, мышцах, нервной системе, сердце, легких и эпителии кишечника. [6] ERBB3 экспрессируется в желудочно-кишечном тракте, репродуктивной системе, коже, нервной системе, мочевыводящих путях и эндокринной системе здорового человека. [7]

Состав

ErbB3, как и другие члены семейства тирозинкиназных рецепторов ErbB, состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена. Внеклеточный домен содержит четыре субдомена (I-IV). Субдомены I и III богаты лейцином и в первую очередь участвуют в связывании лигандов. Субдомены II и IV богаты цистеином и, скорее всего, способствуют конформации и стабильности белка за счет образования дисульфидных связей. Субдомен II также содержит петлю димеризации, необходимую для образования димера. [8] Цитоплазматический домен содержит околомембранный сегмент, киназный домен и С-концевой домен. [9]

Несвязанный рецептор принимает конформацию, ингибирующую димеризацию. Связывание нейрегулина с лигандсвязывающими субдоменами (I и III) вызывает конформационные изменения ErbB3, которые вызывают выпячивание петли димеризации в субдомене II, активируя белок для димеризации. [9]

Функция

Было показано, что ErbB3 связывает лиганды герегулин [10] и NRG-2 . [11] Связывание лиганда вызывает изменение конформации, которое обеспечивает димеризацию, фосфорилирование и активацию передачи сигнала. ErbB3 может гетеродимеризоваться с любым из трех других членов семейства ErbB. Теоретический гомодимер ErbB3 должен быть нефункциональным, поскольку белок с нарушенной киназой требует трансфосфорилирования своим партнером по связыванию, чтобы быть активным. [9]

В отличие от других членов семейства тирозинкиназ рецептора ErbB, которые активируются посредством аутофосфорилирования при связывании лиганда, ErbB3 оказался нарушенным киназой, имея только 1/1000 активности аутофосфорилирования EGFR и не обладая способностью фосфорилировать другие белки. [12] Следовательно, ErbB3 должен действовать как аллостерический активатор.

Взаимодействие с ErbB2

Димер ErbB2-ErbB3 считается наиболее активным из возможных димеров ErbB, отчасти потому, что ErbB2 является предпочтительным партнером по димеризации всех членов семейства ErbB, а ErbB3 является предпочтительным партнером ErbB2. [13] Эта конформация гетеродимера позволяет сигнальному комплексу активировать несколько путей, включая MAPK, PI3K/Akt и PLCγ. [14] Также имеются доказательства того, что гетеродимер ErbB2-ErbB3 может связываться и активироваться EGF-подобными лигандами. [15] [16]

Активация пути PI3K/Akt

Внутриклеточный домен ErbB3 содержит 6 сайтов узнавания домена SH2 субъединицы p85 PI3K . [17] Связывание ErbB3 вызывает аллостерическую активацию p110α , субъединицы липидкиназы PI3K, [14] функцию, не обнаруженную ни в EGFR , ни в ErbB2.

Роль в раке

Хотя не было обнаружено никаких доказательств того, что сверхэкспрессия, конститутивная активация или мутация ErbB3 сами по себе являются онкогенными, [18] белок в качестве партнера по гетеродимеризации, особенно с ErbB2, участвует в росте, пролиферации, химиотерапевтической резистентности, а также в стимулировании инвазии и метастазы. [19] [20]

ErbB3 связан с целевой терапевтической резистентностью при многих видах рака, включая устойчивость к:

Сверхэкспрессия ErbB2 может способствовать образованию активных гетеродимеров с ErbB3 и другими членами семейства ErbB без необходимости связывания лиганда, что приводит к слабой, но конститутивной сигнальной активности. [14]

Роль в нормальном развитии

ERBB3 экспрессируется в мезенхиме эндокардиальной подушки, которая позже разовьется в клапаны сердца. У эмбрионов мышей с нулевым ErbB3 обнаруживаются сильно недоразвитые атриовентрикулярные клапаны, что приводит к гибели на 13,5 день эмбриона. Хотя эта функция ErbB3 зависит от нейрегулина, она, по-видимому, не требует ErbB2, который не экспрессируется в ткани. [29]

ErbB3 также, по-видимому, необходим для дифференцировки нервного гребня и развития симпатической нервной системы [30] и производных нервного гребня, таких как шванновские клетки . [31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000065361 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018166 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген ERBB3 - GeneCards | Белок ERBB3» .
  6. ^ Куссенс Л., Ян-Фенг Т.Л., Ляо Ю.К., Чен Э., Грей А., МакГрат Дж., Сибург П.Х., Либерманн Т.А., Шлессингер Дж., Франк У (1985). «Рецептор тирозинкиназы с обширной гомологией с рецептором EGF разделяет хромосомное расположение с онкогеном neu». Наука . 230 (4730): 1132–9. Бибкод : 1985Sci...230.1132C. дои : 10.1126/science.2999974. ПМИД  2999974.
  7. ^ Приджент С.А., Лемуан Н.Р., Хьюз С.М., Плауман Г.Д., Селден С., Галлик В.Дж. (1992). «Экспрессия белка c-erbB-3 в нормальных тканях взрослого человека и плода». Онкоген . 7 (7): 1273–8. ПМИД  1377811.
  8. ^ Чо HS, Лихи DJ (2002). «Структура внеклеточной области HER3 обнаруживает междоменную связь». Наука . 297 (5585): 1330–3. Бибкод : 2002Sci...297.1330C. дои : 10.1126/science.1074611 . PMID  12154198. S2CID  23069349.
  9. ^ abc Роскоски Р. (2014). «Семейство протеинтирозинкиназ ErbB/HER и рак». Фармакол. Рез . 79 : 34–74. дои : 10.1016/j.phrs.2013.11.002. ПМИД  24269963.
  10. ^ Каррауэй К.Л., Сливковски М.Х., Акита Р., Платко Дж.В., Гай П.М., Нуйенс А., Даймонти А.Дж., Вандлен Р.Л., Кэнтли Л.С., Серионе Р.А. (1994). «Продукт гена erbB3 является рецептором херегулина». Ж. Биол. Хим . 269 ​​(19): 14303–6. дои : 10.1016/S0021-9258(17)36789-3 . ПМИД  8188716.
  11. ^ Каррауэй К.Л., Вебер Дж.Л., Унгер М.Дж., Ледесма Дж., Ю Н., Гассманн М., Лай С. (1997). «Нейрегулин-2, новый лиганд тирозинкиназ рецептора ErbB3/ErbB4». Природа . 387 (6632): 512–6. Бибкод : 1997Natur.387R.512C. дои : 10.1038/387512a0. PMID  9168115. S2CID  4310136.
  12. ^ Ши Ф, Telesco SE, Лю Ю, Радхакришнан Р, Леммон М.А. (2010). «Внутриклеточный домен ErbB3/HER3 способен связывать АТФ и катализировать аутофосфорилирование». Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (17): 7692–7. Бибкод : 2010PNAS..107.7692S. дои : 10.1073/pnas.1002753107 . ПМЦ 2867849 . ПМИД  20351256. 
  13. ^ Цахар Э, Уотерман Х, Чен X, Левковиц Г, Карунагаран Д, Лави С, Рацкин Б.Дж., Ярден Ю (1996). «Иерархическая сеть межрецепторных взаимодействий определяет передачу сигнала фактором дифференцировки Neu/нейрегулин и эпидермальным фактором роста». Мол. Клетка. Биол . 16 (10): 5276–87. дои : 10.1128/MCB.16.10.5276. ПМК 231527 . ПМИД  8816440. 
  14. ^ abc Citri A, Skaria KB, Yarden Y (2003). «Глухие и немые: биология ErbB-2 и ErbB-3». Эксп. Сотовый Res . 284 (1): 54–65. дои : 10.1016/s0014-4827(02)00101-5. ПМИД  12648465.
  15. ^ Пинкас-Крамарски Р., Ленферинк А.Е., Бакус С.С., Лиасс Л., ван де Полл М.Л., Клаппер Л.Н., Царь Э., Села М., ван Зоелен Э.Дж., Ярден Ю. (1998). «Онкогенный гетеродимер ErbB-2/ErbB-3 является суррогатным рецептором эпидермального фактора роста и бетацеллюлина». Онкоген . 16 (10): 1249–58. дои : 10.1038/sj.onc.1201642. PMID  9546426. S2CID  25652800.
  16. ^ Алиманди М., Ван Л.М., Боттаро Д., Ли CC, Куо А., Франкель М., Феди П., Тан С., Липпман М., Пирс Дж.Х. (1997). «Эпидермальный фактор роста и бетацеллюлин опосредуют передачу сигнала через совместно экспрессируемые рецепторы ErbB2 и ErbB3». ЭМБО Дж . 16 (18): 5608–17. дои : 10.1093/emboj/16.18.5608. ПМК 1170193 . ПМИД  9312020. 
  17. ^ Приджент С.А., Галлик В.Дж. (1994). «Идентификация сайтов связывания c-erbB-3 для фосфатидилинозитол-3'-киназы и SHC с использованием рецептора EGF/химеры c-erbB-3». ЭМБО Дж . 13 (12): 2831–41. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06577.x. ПМЦ 395164 . ПМИД  8026468. 
  18. ^ Чжан К., Сунь Дж., Лю Н., Вэнь Д., Чанг Д., Томасон А., Ёсинага С.К. (1996). «Трансформация клеток NIH 3T3 рецепторами HER3 или HER4 требует присутствия HER1 или HER2». Ж. Биол. Хим . 271 (7): 3884–90. дои : 10.1074/jbc.271.7.3884 . PMID  8632008. S2CID  7190224.
  19. ^ Холбро Т., Берли Р.Р., Маурер Ф., Козичак М., Барбас К.Ф., Хайнс Н.Е. (2003). «Гетеродимер ErbB2/ErbB3 функционирует как онкогенная единица: ErbB2 требует, чтобы ErbB3 стимулировал пролиферацию клеток опухоли молочной железы». Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (15): 8933–8. Бибкод : 2003PNAS..100.8933H. дои : 10.1073/pnas.1537685100 . ПМК 166416 . ПМИД  12853564. 
  20. ^ Ван С., Хуан X, Ли СК, Лю Б (2010). «Повышенная экспрессия erbB3 обеспечивает устойчивость к паклитакселу в клетках рака молочной железы, сверхэкспрессирующих erbB2, посредством активации сурвивина». Онкоген . 29 (29): 4225–36. дои : 10.1038/onc.2010.180 . PMID  20498641. S2CID  22169790.
  21. ^ Сергина Н.В., Рауш М., Ван Д., Блэр Дж., Ханн Б., Шокат К.М., Моассер М.М. (2007). «Бегство от терапии ингибиторами тирозинкиназ семейства HER с помощью киназо-неактивного HER3». Природа . 445 (7126): 437–41. Бибкод : 2007Natur.445..437S. дои : 10.1038/nature05474. ПМК 3025857 . ПМИД  17206155. 
  22. ^ Осипо С, Мик К, Ченг Д, Вейхель А, Бертуччи А, Лю Х, Джордан ВК (2007). «Роль HER2/neu и HER3 в раке молочной железы, устойчивом к фулвестранту». Межд. Дж. Онкол . 30 (2): 509–20. doi : 10.3892/ijo.30.2.509 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМИД  17203234.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )
  23. ^ Миллер Т.В., Перес-Торрес М., Нарасанна А., Гикс М., Стол О, Перес-Тенорио Г., Гонсалес-Ангуло А.М., Хеннесси Б.Т., Миллс ГБ, Кеннеди Дж.П., Линдсли К.В., Артеага CL (2009). «Потеря гомолога фосфатазы и тензина, удаленного на хромосоме 10, задействует ErbB3 и передачу сигналов рецептора инсулиноподобного фактора роста-I, что способствует развитию резистентности к антиэстрогенам при раке молочной железы». Рак Рез . 69 (10): 4192–201. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-0042. ПМЦ 2724871 . ПМИД  19435893. 
  24. ^ Энгельман Дж. А., Зейнуллаху К., Мицудоми Т., Сонг Ю, Хайланд С., Пак Джо, Линдеман Н., Гейл СМ, Чжао X, Кристенсен Дж., Косака Т., Холмс А.Дж., Роджерс AM, Каппуццо Ф., Мок Т., Ли С., Джонсон Б.Э., Кантли Л.К., Янне П.А. (2007). «Амплификация MET приводит к устойчивости к гефитинибу при раке легких за счет активации передачи сигналов ERBB3». Наука . 316 (5827): 1039–43. Бибкод : 2007Sci...316.1039E. дои : 10.1126/science.1141478 . PMID  17463250. S2CID  23254145.
  25. ^ Эрьяла К., Сундвалл М., Юнттила Т.Т., Чжан Н., Сависало М., Мали П., Кулмала Дж., Пулккинен Дж., Гренман Р., Элениус К. (2006). «Передача сигналов через ErbB2 и ErbB3 связана с резистентностью и усилением рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) с чувствительностью к ингибитору EGFR гефитинибу в клетках плоскоклеточного рака головы и шеи». Клин. Рак Рез . 12 (13): 4103–11. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2404 . PMID  16818711. S2CID  5571305.
  26. ^ Чжан Ю, Линн Д., Лю З, Меламед Дж, Тавора Ф, Янг С.И., Бургер AM, Гамбургер AW (2008). «EBP1, ErbB3-связывающий белок, снижается при раке простаты и участвует в гормональной резистентности». Мол. Рак Там . 7 (10): 3176–86. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-08-0526. ПМЦ 2629587 . ПМИД  18852121. 
  27. ^ Дебуа-Мутон С, Барон А, Бливе-Ван Эггельпоэль М.Дж., Фарту Л., Вено С., Бладт Ф., Хуссет С., Росмордюк О (2009). «Ингибирование рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 вызывает механизм резистентности через сигнальный путь рецептора эпидермального фактора роста/HER3/AKT: рациональная основа для совместного воздействия на рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 и рецептор эпидермального фактора роста при гепатоцеллюлярной карциноме» (PDF) ) . Клин. Рак Рез . 15 (17): 5445–56. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-2980 . PMID  19706799. S2CID  207699374.
  28. ↑ Кугель CH, Хартсоф Э.Дж., Дэвис М.А., Сетиади Ю.Ю., Аплин А.Е. (17 июля 2014 г.). «Антитело, блокирующее функцию ERBB3, ингибирует адаптивный ответ на ингибитор RAF». Журнал исследований рака . 74 (15): 4122–4132. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-14-0464. ПМК 4120074 . ПМИД  25035390. 
  29. ^ Ритмахер Д., Зонненберг-Ритмахер Э., Бринкманн В., Ямаай Т., Левин Г.Р., Бирчмайер С. (1997). «Тяжелые невропатии у мышей с целевыми мутациями рецептора ErbB3». Природа . 389 (6652): 725–30. Бибкод : 1997Natur.389..725R. дои : 10.1038/39593. PMID  9338783. S2CID  28741273.
  30. ^ Бритч С., Ли, Л., Кирхгоф, С., Тьюринг, Ф., Бринкманн, В., Бирчмайер, К., Ритмахер, Д. (1998). «Рецепторы ErbB2 и ErbB3 и их лиганд нейрегулин-1 необходимы для развития симпатической нервной системы». Гены и развитие . 12 (12): 1825–36. дои :10.1101/гад.12.12.1825. ПМК 316903 . ПМИД  9637684. 
  31. ^ Дэвис AM (1998). «Выживание нейронов: ранняя зависимость от шванновских клеток». Курс. Биол . 8 (1): Р15–8. Бибкод : 1998CBio....8..R15D. дои : 10.1016/s0960-9822(98)70009-0 . PMID  9427620. S2CID  2745201.

дальнейшее чтение