stringtranslate.com

Локусы количественного признака экспрессии

Локус количественного признака экспрессии ( eQTL ) — это тип локуса количественного признака (QTL), геномный локус (область ДНК), который связан с фенотипической изменчивостью для определенного количественно определяемого признака . Хотя термин QTL может относиться к широкому спектру фенотипических признаков, более конкретный eQTL относится к признакам, измеряемым экспрессией генов , таким как уровни мРНК . [1] [2] Хотя они называются «QTL экспрессии», не все меры экспрессии генов могут быть использованы для eQTL. Например, признаки, количественно определяемые уровнями белка, вместо этого называются QTL белка (pQTL).

Отдалённые и локальные, транс- и цис-eQTL, соответственно

Количественный признак экспрессии — это количество транскрипта мРНК или белка . Обычно они являются продуктом одного гена с определенным расположением на хромосоме. Это отличает количественные признаки экспрессии от большинства сложных признаков , которые не являются продуктом экспрессии одного гена. Хромосомные локусы, которые объясняют дисперсию признаков экспрессии, называются eQTL. eQTL, расположенные рядом с геном происхождения (геном, который производит транскрипт или белок), называются локальными eQTL или цис-eQTL. Напротив, те, которые расположены далеко от своего гена происхождения, часто на разных хромосомах, называются отдаленными eQTL или транс-eQTL . [3] [4] Первое полногеномное исследование экспрессии генов было проведено на дрожжах и опубликовано в 2002 году. [5] Первоначальная волна исследований eQTL использовала микрочипы для измерения полногеномной экспрессии генов; в более поздних исследованиях использовалось массивное параллельное секвенирование РНК . Многие исследования экспрессии QTL проводились на растениях и животных, включая людей [6], нечеловекообразных приматов [7] [8] и мышей. [9]

Некоторые цис-eQTL обнаруживаются во многих типах тканей , но большинство транс-eQTL являются тканезависимыми (динамическими). ​​[10] eQTL могут действовать в цис- (локально) или транс- (на расстоянии) по отношению к гену . [11] Распространенность транскрипта гена напрямую изменяется полиморфизмом в регуляторных элементах . Следовательно, распространенность транскрипта можно рассматривать как количественный признак, который может быть отображен со значительной мощностью. Они были названы экспрессионными QTL (eQTL). [12] Сочетание исследований генетических ассоциаций по всему геному и измерения глобальной экспрессии генов позволяет систематически идентифицировать eQTL. Анализируя экспрессию генов и генетическую изменчивость одновременно на основе всего генома у большого количества особей, статистические генетические методы могут быть использованы для картирования генетических факторов, которые лежат в основе индивидуальных различий в количественных уровнях экспрессии многих тысяч транскриптов. [13] Исследования показали, что полиморфизмы отдельных нуклеотидов (SNP), воспроизводимо связанные со сложными расстройствами [14], а также определенные фармакологические фенотипы [15] , как оказалось, значительно обогащены для eQTL, относительно контрольных SNP, соответствующих по частоте. Интеграция eQTL с GWAS привела к разработке методологии транскриптомного исследования ассоциаций (TWAS). [16] [17]

Обнаружение eQTL

Картирование eQTL выполняется с использованием стандартных методов картирования QTL , которые проверяют связь между вариацией в экспрессии и генетическим полиморфизмом. Единственное существенное отличие заключается в том, что исследования eQTL могут включать миллион или более микропризнаков экспрессии. Можно использовать стандартные пакеты программного обеспечения для картирования генов, хотя часто быстрее использовать пользовательский код, такой как QTL Reaper или веб-систему картирования eQTL GeneNetwork . GeneNetwork размещает множество больших наборов данных картирования eQTL и предоставляет доступ к быстрым алгоритмам для картирования отдельных локусов и эпистатических взаимодействий. Как и во всех исследованиях картирования QTL, последние шаги в определении вариантов ДНК, которые вызывают вариацию признаков, обычно сложны и требуют второго раунда экспериментов. Это особенно касается транс-eQTL, которые не получают выгоды от сильной априорной вероятности того, что соответствующие варианты находятся в непосредственной близости от родительского гена. Статистические, графические и биоинформатические методы используются для оценки позиционных генов-кандидатов и целых систем взаимодействий. [18] [19] Развитие технологий отдельных клеток и параллельные достижения в области статистических методов сделали возможным определение даже незначительных изменений в eQTL по мере изменения состояний клеток. [20] [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Рокман МВ, Кругляк Л (ноябрь 2006 г.). «Генетика глобальной экспрессии генов». Nature Reviews. Genetics . 7 (11): 862–72. doi :10.1038/nrg1964. PMID  17047685. S2CID  150368.
  2. ^ Ника, Александра С.; Дермицакис, Эммануил Т. (2013). «Выражение количественных признаков локусов: настоящее и будущее». Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 368 (1620): 20120362. doi :10.1098/rstb.2012.0362. PMC 3682727 . PMID  23650636. 
  3. ^ Фэрфакс, Бенджамин П.; Макино, Сейко; Радхакришнан, Джайячандран; Плант, Кэтрин; Лесли, Стивен; Дилтей, Александр; Эллис, Питер; Лэнгфорд, Корделия; Ваннберг, Фредрик О.; Найт, Джулиан К. (2012). «Генетика экспрессии генов в первичных иммунных клетках выявляет специфичные для типа клеток главные регуляторы и роли аллелей HLA». Nat. Genet . 44 (5): 502–510. doi :10.1038/ng.2205. PMC 3437404. PMID  22446964 . 
  4. ^ Лю С., Вон Х., Кларк Д., Матоба Н., Хуллар С., Му Й., Ван Д., Герштейн М. (2022). «Освещая связи между цис-регуляторами и транс-действующими вариантами в префронтальной коре человека». Genome Medicine . 14 (1): 133. doi : 10.1186/s13073-022-01133-8 . PMC 9685876. PMID  36424644 . 
  5. ^ Brem RB, Yvert G, Clinton R, Kruglyak L (апрель 2002 г.). «Генетическое препарирование транскрипционной регуляции у почкующихся дрожжей». Science . 296 (5568): 752–5. Bibcode :2002Sci...296..752B. doi :10.1126/science.1069516. PMID  11923494. S2CID  9569352.
  6. ^ Лонсдейл, Джон; Томас, Джеффри; Сальваторе, Майк; Филлипс, Ребекка; Ло, Эдмунд; Шад, Сабур; Хаз, Ричард; Уолтерс, Гэри; Гарсия, Фернандо; Янг, Нэнси; Фостер, Барбара; Мозер, Майк; Карасик, Эллен; Гиллард, Брайан; Рэмси, Кимберли; Салливан, Сьюзан; Бридж, Джейсон; Мэгэзин, Гарольд; Сайрон, Джон; Флеминг, Джонелл; Симинофф, Лора; Трайно, Хизер; Мосавел, Магбоеба; Баркер, Лора; Джуэлл, Скотт; Рорер, Дэн; Максим, Дэн; Филкинс, Дана; Харбах, Филипп; и др. (июнь 2013 г.). «Проект генотип-ткань экспрессии (GTEx)». Nature Genetics . 45 (6): 580–5. дои : 10.1038/ng.2653. ПМЦ 4692118 . ПМИД  23715323. 
  7. ^ Tung J, Zhou X, Alberts SC, Stephens M, Gilad Y (февраль 2015 г.). «Генетическая архитектура уровней экспрессии генов у диких бабуинов». eLife . 4 . doi : 10.7554/eLife.04729 . PMC 4383332 . PMID  25714927. 
  8. ^ Jasinska AJ, Zelaya I, Service SK, Peterson CB, Cantor RM, Choi OW и др. (декабрь 2017 г.). «Генетическая изменчивость и экспрессия генов в различных тканях и на разных стадиях развития у нечеловекообразных приматов». Nature Genetics . 49 (12): 1714–1721. doi :10.1038/ng.3959. PMC 5714271 . PMID  29083405. 
  9. ^ Doss S, Schadt EE, Drake TA, Lusis AJ (май 2005 г.). «Цис-действующие локусы количественных признаков экспрессии у мышей». Genome Research . 15 (5): 681–91. doi :10.1101/gr.3216905. PMC 1088296 . PMID  15837804. 
  10. ^ Gerrits A, Li Y, Tesson BM, Bystrykh LV, Weersing E, Ausema A, Dontje B, Wang X, Breitling R, Jansen RC, de Haan G (октябрь 2009 г.). Gibson G (ред.). "Expression quantitative character loci are highsensitive to cellulardifferentiation state". PLOS Genetics . 5 (10): e1000692. doi : 10.1371/journal.pgen.1000692 . PMC 2757904 . PMID  19834560. 
  11. ^ Michaelson JJ, Loguercio S, Beyer A (июль 2009 г.). «Обнаружение и интерпретация локусов количественных признаков экспрессии (eQTL)». Методы . 48 (3): 265–76. doi :10.1016/j.ymeth.2009.03.004. PMID  19303049.
  12. ^ Куксон В., Лян Л., Абекасис Г., Моффатт М., Латроп М. (март 2009 г.). «Картирование признаков сложных заболеваний с глобальной экспрессией генов». Nature Reviews. Генетика . 10 (3): 184–94. doi :10.1038/nrg2537. PMC 4550035. PMID 19223927  . 
  13. ^ Куксон и др. Nat Rev Genet. 2009 март;10(3):184-94
  14. ^ Nicolae DL, Gamazon E , Zhang W, Duan S, Dolan ME, Cox NJ (апрель 2010 г.). Gibson G (ред.). «SNP, связанные с признаками, с большей вероятностью будут eQTL: аннотация для улучшения обнаружения с помощью GWAS». PLOS Genetics . 6 (4): e1000888. doi : 10.1371/journal.pgen.1000888 . PMC 2848547 . PMID  20369019. 
  15. ^ Gamazon ER , Huang RS, Cox NJ, Dolan ME (май 2010 г.). «SNP, связанные с восприимчивостью к химиотерапевтическим препаратам, обогащены в локусах количественных признаков экспрессии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (20): 9287–92. Bibcode : 2010PNAS..107.9287G. doi : 10.1073/pnas.1001827107 . PMC 2889115. PMID  20442332 . 
  16. ^ Gamazon ER , Wheeler HE, Shah KP и др. (сентябрь 2015 г.). «Метод ассоциации на основе генов для картирования признаков с использованием данных референтного транскриптома». Nature Genetics . 47 (9): 1091–1098. doi :10.1038/ng.3367. PMC 4552594. PMID  26258848 . 
  17. ^ Гусев А. , Ко А., Ши Х. и др. (март 2016 г.). «Интегративные подходы к крупномасштабным транскриптомным исследованиям ассоциаций». Nature Genetics . 48 (3): 245–252. doi :10.1038/ng.3506. PMC 4767558. PMID 26854917  . 
  18. ^ Кулп Д.К., Джагалур М. (2006). «Причинно-следственный вывод пар регулятор-мишень путем картирования генов фенотипов экспрессии». BMC Genomics . 7 : 125. doi : 10.1186/1471-2164-7-125 . PMC 1481560. PMID  16719927 . 
  19. ^ Ли СИ, Дадли АМ, Друбин Д, Сильвер ПА, Кроган НДЖ, Пеер Д, Коллер Д (2009). «Изучение априорного регуляторного потенциала на основе данных eQTL». PLOS Genetics . 5 (1): e1000358. doi : 10.1371/journal.pgen.1000358 . PMC 2627940. PMID  19180192 . 
  20. ^ ван дер Вейст, М; де Врис, Д.Х.; Грут, HE; Трынка, Г; Достопочтенный, CC; Бондер, MJ; Стегл, О; Навейн, MC; Идагдур, Ю; ван дер Харст, П; Да, СиДжей; Пауэлл, Дж; Тайс, Ф.Дж.; Махфуз, А; Хейниг, М; Франке, Л. (9 марта 2020 г.). «Консорциум одноклеточных eQTLGen». электронная жизнь . 9 . дои : 10.7554/eLife.52155 . ПМК 7077978 . ПМИД  32149610. 
  21. ^ Натан, А; Асгари, С; Исигаки, К; Валенсия, К; Амариута, Т; Ло, Ю; Бейнор, Дж.И.; Баглаенко Ю.; Сулиман, С; Цена, Алабама; Лекка, Л; Мюррей, МБ; Муди, Д.Б.; Райчаудхури, С. (июнь 2022 г.). «Одноклеточные модели eQTL выявляют динамическую зависимость локусов заболевания от состояния Т-клеток». Природа . 606 (7912): 120–128. Бибкод : 2022Natur.606..120N. дои : 10.1038/s41586-022-04713-1. ПМЦ 9842455 . PMID  35545678. S2CID  248730439.