stringtranslate.com

Фактор XI

Фактор XI , или плазменный тромбопластиновый предшественник , является зимогенной формой фактора XIa, одного из ферментов, участвующих в коагуляции . Как и многие другие факторы коагуляции, это сериновая протеаза . У людей фактор XI кодируется геном F11 . [5] [6] [7] [8]

Функция

Фактор XI (FXI) вырабатывается печенью и циркулирует в виде гомодимера в неактивной форме. [9] Период полураспада FXI в плазме составляет приблизительно 52 часа. Фактор зимогена активируется в фактор XIa фактором XIIa (FXIIa), тромбином и самим FXIa; из-за его активации FXIIa, FXI является членом «контактного пути» (который включает HMWK , прекалликреин , фактор XII , фактор XI и фактор IX ). [10]

Фактор XIa активирует фактор IX путем селективного расщепления пептидных связей арг - ала и арг - вал . Фактор IXa, в свою очередь, образует комплекс с фактором VIIIa (FIXa-FVIIIa) и активирует фактор X.

Физиологические ингибиторы фактора XIa включают ингибитор протеазы, зависимый от белка Z (ZPI, представитель класса ингибиторов сериновой протеазы /серпинов), который не зависит от белка Z (однако его действие на фактор X зависит от белка Z, отсюда и его название).

Структура

Хотя FXI синтезируется как одна полипептидная цепь, он циркулирует как гомодимер. Каждая цепь имеет относительную молекулярную массу приблизительно 80000. Типичные концентрации FXI в плазме составляют 5 мкг/мл, что соответствует концентрации плазмы (димеров FXI) приблизительно 30 нМ. Ген FXI имеет длину 23 кб, имеет 15 экзонов и находится на хромосоме 4q32-35. [6] [7]

Фактор XI состоит из четырех доменов яблока , которые создают дисковидную платформу вокруг основания пятого, каталитического домена сериновой протеазы . Один содержит сайт связывания для тромбина , другой для высокомолекулярного кининогена , третий для фактора IX , гепарина и гликопротеина Ib , а четвертый участвует в формировании гомодимера фактора XI, включая остаток цистеина , который создает дисульфидную связь .

В гомодимере яблочные домены создают две дискообразные платформы, соединенные вместе под углом, при этом каталитические домены торчат с каждой стороны димера.

Активация тромбином или фактором XIIa достигается путем расщепления пептидных связей Arg369-Ile370 на обеих субъединицах димера. Это приводит к частичному отделению каталитического домена от дискообразных яблочных доменов, все еще связанных с четвертым доменом дисульфидной связью, но теперь дальше от третьего домена. Считается, что это обнажает сайт связывания фактора IX третьего яблочного домена, позволяя фактору XI проявлять на нем протеазную активность. [11]

Роль в заболевании

Дефицит фактора XI вызывает редкую гемофилию C ; это в основном встречается у евреев -ашкенази и, как полагают, поражает примерно 8% этой популяции. Реже гемофилия C встречается у евреев иракского происхождения и у израильских арабов. Это состояние было описано в других популяциях примерно в 1% случаев. Это аутосомно-рецессивное заболевание. Спонтанных кровотечений мало, но хирургические процедуры могут вызвать чрезмерную потерю крови, поэтому требуется профилактика. [12]

Низкий уровень фактора XI наблюдается также при многих других болезненных состояниях, включая синдром Нунан .

Высокие уровни фактора XI связаны с тромбозом , хотя неясно, что определяет эти уровни и насколько серьезным является прокоагулянтное состояние.

Фармакологические ингибиторы фактора XI, которые находятся на стадии клинической разработки, но еще не одобрены для лечения по состоянию на май 2022 года, включают пероральные ингибиторы фактора XIa Асундексиан (BAY 2433334) [13] и Мильвексиан [14], а также моноклональное антитело к фактору XI Абелацимаб (MAA868) [15] .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000088926 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031645 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Фудзикава К, Чунг Д.В., Хендриксон Л.Е., Дэви Э.В. (май 1986 г.). «Аминокислотная последовательность человеческого фактора XI, фактора свертывания крови с четырьмя тандемными повторами, которые высоко гомологичны прекалликреину плазмы». Биохимия . 25 (9): 2417–24. doi :10.1021/bi00357a018. PMID  3636155.
  6. ^ ab Asakai R, Davie EW, Chung DW (ноябрь 1987). «Организация гена человеческого фактора XI». Биохимия . 26 (23): 7221–8. doi :10.1021/bi00397a004. PMID  2827746.
  7. ^ ab Kato A, Asakai R, Davie EW, Aoki N (1989). «Ген фактора XI (F11) расположен на дистальном конце длинного плеча человеческой хромосомы 4». Cytogenetics and Cell Genetics . 52 (1–2): 77–8. doi :10.1159/000132844. PMID  2612218.
  8. ^ Buetow KH, Shiang R, Yang P, Nakamura Y, Lathrop GM, White R, Wasmuth JJ, Wood S, Berdahl LD, Leysens NJ (май 1991 г.). «Подробная многоточечная карта человеческой хромосомы 4 предоставляет доказательства гетерогенности сцепления и позиционно-специфических показателей рекомбинации». American Journal of Human Genetics . 48 (5): 911–25. PMC 1683054 . PMID  1673289. 
  9. ^ Wu W, Sinha D, Shikov S, Yip CK, Walz T, Billings PC, Lear JD, Walsh PN (июль 2008 г.). «Структура гомодимера фактора XI необходима для нормальной протеолитической активации фактором XIIa, тромбином и фактором XIa». Журнал биологической химии . 283 (27): 18655–64. doi : 10.1074/jbc.M802275200 . PMC 2441546. PMID  18441012 . 
  10. ^ Walsh PN (июль 2001 г.). «Роль тромбоцитов и фактора XI в инициировании свертывания крови тромбином». Тромбоз и гемостаз . 86 (1): 75–82. doi :10.1055/s-0037-1616203. PMID  11487044. S2CID  32572142. Архивировано из оригинала 16.04.2016 . Получено 07.01.2009 .
  11. ^ Эмсли Дж., Макьюэн ПА., Гайлани Д. (Апр. 2010 г.). «Структура и функция фактора XI». Кровь . 115 (13): 2569–77. doi : 10.1182/blood-2009-09-199182. PMC 4828079. PMID  20110423. 
  12. ^ Bolton-Maggs PH (июнь 1996 г.). «Дефицит фактора XI». Baillière's Clinical Haematology . 9 (2): 355–68. doi :10.1016/S0950-3536(96)80068-0. PMID  8800510.
  13. ^ Номер клинического исследования NCT04304508 для «Исследования по сбору информации о правильной дозировке и безопасности перорального ингибитора FXIa BAY 2433334 у пациентов после недавнего некардиоэмболического ишемического инсульта, который происходит, когда тромб, образовавшийся где-то в организме человека (но не в сердце), перемещается в мозг. (ТИХООКЕАНСКИЙ ИНСУЛЬТ)» на ClinicalTrials.gov
  14. ^ Weitz JI, Strony J, Ageno W, Gailani D, Hylek EM, Lassen MR и др. (Ноябрь 2021 г.). «Milvexian для профилактики венозной тромбоэмболии». The New England Journal of Medicine . 385 (23): 2161–2172. doi :10.1056/NEJMoa2113194. PMC 9540352. PMID 34780683.  S2CID 244132392  . 
  15. ^ Verhamme P, Yi BA, Segers A, Salter J, Bloomfield D, Büller HR, Raskob GE, Weitz JI (12 августа 2021 г.). «Абелацимаб для профилактики венозной тромбоэмболии». New England Journal of Medicine . 385 (7): 609–617. doi : 10.1056/NEJMoa2105872 . PMID  34297496. S2CID  236198598.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки