stringtranslate.com

Фидаксомицин

Фидаксомицин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Дифицид , является первым представителем класса макроциклических антибиотиков узкого спектра действия , называемых тиакумицинами . [3] Это продукт ферментации, полученный из актиномицета Dactylosporangium aurantiacum подвида hamdenesis . [4] [5] Фидаксомицин минимально всасывается в кровоток при пероральном приеме, обладает бактерицидным действием и избирательно уничтожает патогенные Clostridioides difficile с относительно небольшим разрушением множества видов бактерий , составляющих нормальную, здоровую микробиоту кишечника . Поддержание нормальных физиологических условий в толстой кишке может снизить вероятность рецидива инфекции Clostridioides difficile . [6] [7]

Его продает компания Merck , которая приобрела Cubist Pharmaceuticals в 2015 году и, в свою очередь, купила компанию-основателя Optimer Pharmaceuticals. Он используется для лечения инфекции Clostridioides difficile , которая также известна как Clostridioides difficile -ассоциированная диарея или заболевание, связанное с Clostridioides difficile (CDI), и может перерасти в Clostridioides difficile колит и псевдомембранозный колит.

Он одобрен как непатентованный препарат . [8]

Механизм

Фидаксомицин связывается и предотвращает перемещение «областей переключения» бактериальной РНК-полимеразы. Движение переключения происходит во время открытия и закрытия зажима ДНК:РНК, этот процесс происходит во время транскрипции РНК, но особенно важен при открытии двухцепочечной ДНК во время инициации транскрипции. [9] Имеет минимальную системную абсорбцию и узкий спектр действия; активен в отношении грамположительных бактерий, особенно клостридий . Диапазон минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для C. difficile (ATCC 700057) составляет 0,03–0,25 мкг/мл. [4]

Биосинтез

Путь биосинтеза фидаксомицина, также известного как тиакумицин B, был впервые предложен в 2011 году Zhang et al. основано на идентификации и анализе последовательности тиагенного кластера тиакумицина B. Биосинтез начинается с образования основного агликона, тиакумицинона, осуществляемого поликетидсинтазой I типа (PKS), кодируемой генами tiaA1-tiaA4 . ПКС состоит из домена загрузки и восьми удлиняющихся доменов. Образование тиакумицинона начинается, когда домен загрузки ацилтрансферазы загружает пропионил-КоА в домен белка-переносчика ацила (ACP). Следующие восемь модулей расширяют и адаптируют поликетид с использованием малонил-КоА, метилмалонил-КоА и этилмалонил-КоА. Конечный домен тиоэстеразы гидролизует поликетид с образованием 18-членного агликона тиакумицинона. [10] Модификация агликона начинается с окисления в положении C(20) с помощью TiaP2, цитохрома P450. За этим следует присоединение ᴅ-новиозы в положении OH-C(11) с помощью гликотрансферазы TiaG1. Затем гликотрансфераза TiaG2 связывает ᴅ-рамнозу в положении OH-C(20) с последующим присоединением сложного эфира изомасляной кислоты в положении OH-C(4'') новиозы. TiaB, который кодирует другой PKS типа I, образует фрагмент гомоорселлиновой кислоты из пропионил-КоА и трех удлиняющих единиц малонил-КоА, который соединяется с рамнозой в положении OH-C (4') с помощью TiaF, кетоацил-АПФ-синтазы. За этим следует хлорирование арильного фрагмента галогеназой TiaM и метилирование положения OH-C(2') рамнозы метилтрансферазой TiaS5. Наконец, существует еще одно окисление цитохромом P450 TiaP1, который окисляется в положении C (18) агликона с образованием тиакумицина B. [11]

Путь биосинтеза фидаксомицина. Модули и домены поликетидсинтазы агликона показаны выше, за которыми следуют модификации, образующие фидаксомицин.

Клинические испытания

Хорошие результаты были получены компанией в 2009 году в ходе североамериканского клинического исследования фазы III , в котором сравнивали его с пероральным ванкомицином для лечения инфекции Clostridioides difficile . [12] [13] Исследование достигло основной конечной точки клинического излечения, показав, что фидаксомицин не уступал пероральному ванкомицину (92,1% против 89,8%). Кроме того, исследование достигло вторичной конечной точки рецидива: у 13,3% пациентов наблюдался рецидив при приеме фидаксомицина по сравнению с 24,0% при пероральном приеме ванкомицина. Исследование также достигло исследовательской конечной точки глобального излечения (77,7% для фидаксомицина против 67,1% для ванкомицина). [14] Клиническое излечение определялось как отсутствие необходимости дальнейшей терапии инфекции C. difficile через два дня после завершения приема исследуемого препарата. Глобальное излечение определялось как пациенты, которые были вылечены в конце терапии и не имели рецидивов в течение следующих четырех недель. [15]

В ходе клинического исследования III фазы, опубликованного в феврале 2011 года, было показано, что фидаксомицин так же эффективен, как стандартный препарат ванкомицин, для лечения инфекции Clostridioides difficile. [16] Авторы также сообщили о значительно меньшем количестве рецидивов инфекции, частой проблемы с C. difficile и аналогичные побочные эффекты препарата.

По данным многоцентрового клинического исследования, фидаксомицин хорошо переносится детьми с диареей, вызванной Clostridioides difficile , и имеет фармакокинетический профиль у детей, аналогичный таковому у взрослых. [17]

Что касается большого бюджета на фидаксомицин, систематический обзор литературы, опубликованный в 2017 году, показал, что фидаксомицин экономически эффективен по сравнению с метронидазолом и ванкомицином у пациентов с инфекцией Clostridioides difficile . [18]

Допуски и показания

5 апреля 2011 г. препарат получил единогласное одобрение консультативной группы FDA для лечения инфекции Clostridioides difficile [19] и получил полное одобрение FDA 27 мая 2011 г. [20] По состоянию на январь 2020 г. фидаксомицин одобрен FDA. для применения у детей в возрасте 6 месяцев и старше при диарее, связанной с C. difficile (CDAD). [21]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты, возникающие у взрослых при применении фидаксомицина, включают тошноту, боль в животе, рвоту, анемию, нейтропению и желудочно-кишечные кровотечения. [21] У детей наиболее распространенными побочными эффектами являются лихорадка, рвота, диарея, запор, боль в животе, сыпь и повышение активности аминотрансфераз. [21]

Рекомендации

  1. ^ "Дифклир ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 18 января 2021 г.
  2. ^ abc "Дифицид" (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Specialized Therapeutics Australia Pty Ltd., 23 апреля 2013 г. Проверено 31 марта 2014 г.
  3. ^ Ревилл П., Серраделл Н., Болос Дж. (2006). «Тиакумицин Б». Наркотики будущего . 31 (6): 494. doi :10.1358/dof.2006.031.06.1000709.
  4. ^ ab «Таблетка дифицида-фидаксомицина, покрытая пленочной оболочкой, гранулы дифицида-фидаксомицина, для суспензии». ДейлиМед . 18 февраля 2020 г. . Проверено 26 марта 2020 г.
  5. ^ «Фидаксомицин: Дифимицин; Липиармицин; OPT 80; OPT-80; PAR 101; PAR-101» . Лекарства в исследованиях и разработках . 10 (1): 37–45. 2012. дои : 10.2165/11537730-000000000-00000. ПМЦ 3585687 . ПМИД  20509714. 
  6. ^ Луи Т.Дж., Эмери Дж., Крулицки В., Бирн Б., Мах М. (январь 2009 г.). «OPT-80 уничтожает Clostridium difficile и щадит виды Bacteroides во время лечения инфекции C. difficile». Антимикробные средства и химиотерапия . 53 (1): 261–263. дои : 10.1128/AAC.01443-07. ПМК 2612159 . ПМИД  18955523. 
  7. ^ Джонсон С. (июнь 2009 г.). «Рецидивирующая инфекция Clostridium difficile: обзор факторов риска, лечения и результатов». Журнал инфекции . 58 (6): 403–410. дои : 10.1016/j.jinf.2009.03.010. ПМИД  19394704.
  8. ^ «Первое одобрение непатентованных лекарств в 2024 году» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 8 марта 2024 г. . Проверено 9 марта 2024 г.
  9. ^ Шривастава А., Талауэ М., Лю С., Деген Д., Эбрайт Р.Ю., Синева Е. и др. (октябрь 2011 г.). «Новая мишень для ингибирования бактериальной РНК-полимеразы:« область переключения »». Современное мнение в микробиологии . 14 (5): 532–543. дои : 10.1016/j.mib.2011.07.030. ПМК 3196380 . ПМИД  21862392. 
  10. ^ Сяо Ю, Ли С, Ню С, Ма Л, Чжан Г, Чжан Х и др. (февраль 2011 г.). «Характеристика кластера генов биосинтеза тиакумицина B, дающего разнообразные аналоги тиакумицина и выявляющего адаптируемую дигалогеназу». Журнал Американского химического общества . 133 (4): 1092–1105. дои : 10.1021/ja109445q. ПМИД  21186805.
  11. ^ Дорст А., Юнг Э., Гадеманн К. (апрель 2020 г.). «Последние достижения в изучении механизма действия и биосинтеза клинически используемого антибиотика фидаксомицин». ХИМИЯ . 74 (4): 270–273. дои : 10.2533/chimia.2020.270 . PMID  32331545. S2CID  216130499.
  12. ^ «Результаты 3-й фазы исследования фидаксомицина в Северной Америке, представленные на 49-й конференции ICAAC» (пресс-релиз). Оптимер Фармасьютикалс. 16 сентября 2009 года . Проверено 7 мая 2013 г.
  13. ^ «Optimer Pharmaceuticals представляет результаты исследования 3-й фазы фидаксомицина для лечения» (пресс-релиз). Оптимер Фармасьютикалс. 17 мая 2009 года. Архивировано из оригинала 14 ноября 2012 года . Проверено 7 мая 2013 г.
  14. ^ Голан Ю, Муллейн К.М., Миллер М.А. (12–15 сентября 2009 г.). Низкая частота рецидивов среди пациентов с инфекцией C. difficile, получавших фидаксомицин . 49-я межнаучная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии. Сан-Франциско.
  15. ^ Горбах С., Вайс К., Сирс П., Пуллман Дж. (12–15 сентября 2009 г.). Безопасность фидаксомицина по сравнению с ванкомицином при лечении инфекции Clostridium difficile . 49-я межнаучная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии. Сан-Франциско.
  16. ^ Луи Т.Дж., Миллер М.А., Муллейн К.М., Вайс К., Лентнек А., Голан Ю. и др. (февраль 2011 г.). «Фидаксомицин по сравнению с ванкомицином при инфекции Clostridium difficile». Медицинский журнал Новой Англии . 364 (5): 422–431. doi : 10.1056/NEJMoa0910812 . ПМИД  21288078.
  17. ^ О'Горман М.А., Майклс М.Г., Каплан С.Л., Отли А., Кочиолек Л.К., Хоффенберг Э.Дж. и др. (август 2018 г.). «Безопасность и фармакокинетическое исследование фидаксомицина у детей с диареей, связанной с Clostridium difficile: многоцентровое клиническое исследование фазы 2а». Журнал Общества педиатрических инфекционистов . 7 (3): 210–218. doi : 10.1093/jpids/pix037 . ПМИД  28575523.
  18. ^ Бертон Х.Э., Митчелл С.А., Ватт М. (ноябрь 2017 г.). «Систематический обзор литературы по экономической оценке лечения антибиотиками инфекции Clostridium difficile». Фармакоэкономика . 35 (11): 1123–1140. дои : 10.1007/s40273-017-0540-2. ПМК 5656734 . ПМИД  28875314. 
  19. ↑ Петерсон М (5 апреля 2011 г.). «Optimer получает поддержку комиссии FDA в отношении антибиотика фидаксомицин» . Блумберг.
  20. ↑ Нордквист C (27 мая 2011 г.). «Дифицид (фидаксомицин) одобрен для лечения диареи, вызванной Clostridium difficile». Медицинские новости сегодня .
  21. ^ abc «Дифицид (фидаксомицин)» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Январь 2020 года . Проверено 21 апреля 2022 г.