stringtranslate.com

ФЛНА

Филамин А, альфа ( FLNA ) — это белок , который у людей кодируется геном FLNA . [5] [6]

Функция

Актин-связывающий белок, или филамин , представляет собой белок 280 кДа, который сшивает актиновые филаменты в ортогональные сети в кортикальной цитоплазме и участвует в закреплении мембранных белков для актинового цитоскелета . Ремоделирование цитоскелета играет центральную роль в модуляции формы и миграции клеток. Филамин А, кодируемый геном FLNA, представляет собой широко экспрессируемый филамин, который регулирует реорганизацию актинового цитоскелета путем взаимодействия с интегринами , трансмембранными рецепторными комплексами и вторичными мессенджерами . [7] Было обнаружено по меньшей мере 31 болезнетворная мутация в этом гене. [8]

Структура

Структура белка включает в себя актин- связывающий N-концевой домен, 24 внутренних повтора и 2 шарнирные области. [9] [10]

Взаимодействия

Было показано, что филамин взаимодействует с:

Редактирование РНК

Отредактированный остаток ранее был зарегистрирован как однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в dbSNP .

Тип

Редактирование РНК от A до I катализируется семейством аденозиндезаминаз, действующих на РНК (ADAR), которые специфически распознают аденозины в двухцепочечных областях пре-мРНК и дезаминируют их до инозина. Инозины распознаются как гуанозин трансляционным аппаратом клеток. Существует три члена семейства ADAR: ADAR 1-3, причем ADAR 1 и ADAR 2 являются единственными ферментативно активными членами. Считается, что ADAR3 играет регуляторную роль в мозге. ADAR1 и ADAR 2 широко экспрессируются в тканях, в то время как ADAR 3 ограничен мозгом. Двухцепочечные области РНК образуются путем спаривания оснований между остатками в области, комплементарной области сайта редактирования. Эта комплементарная область обычно находится в соседнем интроне , но также может быть расположена в экзонной последовательности. Область, которая спаривается с областью редактирования, известна как Редактирующая Комплементарная Последовательность (ECS).

Сайт

Один сайт редактирования пре-мРНК FLNA расположен в аминокислоте 2341 конечного белка. Кодон глутамина (Q) изменен из-за сайт-специфического дезаминирования аденозина в сайте редактирования в кодон аргинина (R). Предполагается, что область редактирования образует двухцепочечную область длиной 32 пары оснований с комплементарной последовательностью примерно в 200 нуклеотидах ниже сайта редактирования. Эта ECS находится в интронной последовательности. [25] Редактирование в сайте Q/R, вероятно, затрагивает как ADAR1, так и ADAR2. У мышей с нокаутами ADAR2 наблюдается снижение редактирования в сайте Q/R. Двойные нокауты ADAR1 не оказывают влияния на редактирование. [26]

Структура

Отредактированный аденозин расположен в 22 иммуноглобулиновом [ проверьте написание ] подобном повтору белка. Эта область является доменом связывания интегрина β [27] и доменом связывания RAC1 . [20] Изменение аминокислоты, вероятно, повлияет на электростатический потенциал доменов связывания. [25] Сайт редактирования FLNA находится в 2 нуклеотидах от сайта сплайсинга, такого как сайт R/G GluR-2. Оба транскрипта имеют 7/8 идентичных нуклеотидов вокруг своих сайтов редактирования. Поскольку широко распространено мнение, что редактирование на сайте Q/R GLUR-2 влияет на сплайсинг, сходство последовательности и сайта редактирования может означать, что редактирование на сайте FLNA также может регулировать сплайсинг. Эксперименты in vitro с gluR-2 показали, что присутствие ADAR2 приводит к ингибированию сплайсинга. [28] Анализ данных EST для FLNA показывает, что существует связь между редактированием последнего экзонного кодона и сохранением следующего интрона. [25]

Функция

Изменение электростатического потенциала, вероятно, влияет на связывание FLNA со многими белками, с которыми он взаимодействует. [29]

восстановление ДНК

Взаимодействие FLNA с белком BRCA1 необходимо для эффективной регуляции ранних стадий процессов репарации ДНК . [30] FLNA участвует в контроле процесса репарации ДНК гомологичной рекомбинации и негомологичного соединения концов . [30]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000196924 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031328 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Gorlin JB, Henske E, Warren ST, Kunst CB, D'Urso M, Palmieri G, Hartwig JH, Bruns G, Kwiatkowski DJ (октябрь 1993 г.). "Ген филамина актин-связывающего белка (ABP-280) (FLN) картирует теломерный локус цветового зрения (R/GCP) и центромерный G6PD в Xq28". Genomics . 17 (2): 496–8. doi :10.1006/geno.1993.1354. PMID  8406501.
  6. ^ Robertson SP, Twigg SR, Sutherland-Smith AJ, Biancalana V, Gorlin RJ, Horn D, Kenwrick SJ, Kim CA, Morava E, Newbury-Ecob R, Orstavik KH, Quarrell OW, Schwartz CE, Shears DJ, Suri M, Kendrick-Jones J, Wilkie AO (март 2003 г.). «Локализованные мутации в гене, кодирующем цитоскелетный белок филамин А, вызывают разнообразные пороки развития у людей». Nat Genet . 33 (4): 487–91. doi : 10.1038/ng1119 . PMID  12612583.
  7. ^ «Ген Энтреза: филамин А FLNA, альфа (актин-связывающий белок 280)» .
  8. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  9. ^ Gräber P, Witt HT (февраль 1976). «Связь между электрическим потенциалом, градиентом pH, потоком протонов и фосфорилированием в фотосинтетической мембране». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 423 (2): 141–63. doi :10.1016/0005-2728(76)90174-2. PMID  2316.
  10. ^ "P21333 (FLNA_HUMAN): Филамин-А" . ЮниПрот .
  11. ^ Юань И, Шен З (декабрь 2001 г.). «Взаимодействие с BRCA2 предполагает роль филамина-1 (hsFLNa) в реакции на повреждение ДНК». J. Biol. Chem . 276 (51): 48318–24. doi : 10.1074/jbc.M102557200 . PMID  11602572.
  12. ^ van der Flier A, Kuikman I, Kramer D, Geerts D, Kreft M, Takafuta T, Shapiro SS, Sonnenberg A (январь 2002 г.). «Различные варианты сплайсинга филамина-B влияют на миогенез, субклеточное распределение и определяют связывание с субъединицами интегрина [бета]». J. Cell Biol . 156 (2): 361–76. doi :10.1083/jcb.200103037. PMC 2199218 . PMID  11807098. 
  13. ^ Loo DT, Kanner SB, Aruffo A (сентябрь 1998 г.). «Филамин связывается с цитоплазматическим доменом бета1-интегрина. Идентификация аминокислот, ответственных за это взаимодействие». J. Biol. Chem . 273 (36): 23304–12. doi : 10.1074/jbc.273.36.23304 . PMID  9722563.
  14. ^ Hjälm G, MacLeod RJ, Kifor O, Chattopadhyay N, Brown EM (сентябрь 2001 г.). «Филамин-А связывается с карбоксильным концом рецептора, чувствительного к кальцию, взаимодействие, которое участвует в активации митоген-активируемой протеинкиназы, опосредованной CaR». J. Biol. Chem . 276 (37): 34880–7. doi : 10.1074/jbc.M100784200 . PMID  11390380.
  15. ^ Awata H, Huang C, Handlogten ME, Miller RT (сентябрь 2001 г.). «Взаимодействие рецептора, чувствительного к кальцию, и филамина, потенциального белка-подложки». J. Biol. Chem . 276 (37): 34871–9. doi : 10.1074/jbc.M100775200 . PMID  11390379.
  16. ^ Tu Y, Wu S, Shi X, Chen K, Wu C (апрель 2003 г.). «Мигфилин и Mig-2 связывают фокальные адгезии с филамином и актиновым цитоскелетом и функционируют в модуляции формы клеток». Cell . 113 (1): 37–47. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00163-6 . PMID  12679033.
  17. ^ Nagano T, Yoneda T, Hatanaka Y, Kubota C, Murakami F, Sato M (июль 2002 г.). «Взаимодействующий с филамином А белок (FILIP) регулирует миграцию корковых клеток из желудочковой зоны». Nat. Cell Biol . 4 (7): 495–501. doi :10.1038/ncb808. PMID  12055638. S2CID  4795393.
  18. ^ Sheen VL, Feng Y, Graham D, Takafuta T, Shapiro SS, Walsh CA (ноябрь 2002 г.). «Филамин A и филамин B коэкспрессируются внутри нейронов в периоды нейрональной миграции и могут физически взаимодействовать». Hum. Mol. Genet . 11 (23): 2845–54. doi : 10.1093/hmg/11.23.2845 . PMID  12393796.
  19. ^ Дональдсон Дж. К., Дизе РС, Ричи М. Д., Хэнкс СК (август 2002 г.). «Нефроцистино-консервативные домены, участвующие в нацеливании на эпителиальные межклеточные соединения, взаимодействии с филаминами и установлении клеточной полярности». J. Biol. Chem . 277 (32): 29028–35. doi : 10.1074/jbc.M111697200 . PMID  12006559.
  20. ^ ab Ohta Y, Suzuki N, Nakamura S, Hartwig JH, Stossel TP (март 1999). "Малая GTPase RalA нацеливает филамин на индукцию филоподий". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (5): 2122–8. Bibcode :1999PNAS...96.2122O. doi : 10.1073/pnas.96.5.2122 . PMC 26747 . PMID  10051605. 
  21. ^ He X, Li Y, Schembri-King J, Jakes S, Hayashi J (август 2000 г.). «Идентификация актин-связывающего белка ABP-280 как связывающего партнера человеческого адаптерного белка Lnk». Mol. Immunol . 37 (10): 603–12. doi :10.1016/s0161-5890(00)00070-5. PMID  11163396.
  22. ^ Белланджер Дж. М., Астье С., Сардет С., Охта Ю., Штоссель Т.П., Дебант А (декабрь 2000 г.). «Rac1- и RhoG-специфичный домен GEF Trio нацелен на филамин, ремоделируя цитоскелетный актин». Нат. Клеточная Биол . 2 (12): 888–92. дои : 10.1038/35046533. PMID  11146652. S2CID  10182923.
  23. ^ Tsuchiya H, Iseda T, Hino O (июль 1996 г.). «Идентификация нового белка (VBP-1), связывающегося с продуктом гена-супрессора опухолей фон Гиппеля-Линдау (VHL)». Cancer Res . 56 (13): 2881–5. PMID  8674032.
  24. ^ Zhou MI, Wang H, Ross JJ, Kuzmin I, Xu C, Cohen HT (октябрь 2002 г.). «Супрессор опухолей фон Хиппеля-Линдау стабилизирует новый растительный гомеодоменный белок Jade-1». J. Biol. Chem . 277 (42): 39887–98. doi : 10.1074/jbc.M205040200 . PMID  12169691.
  25. ^ abc Levanon EY, Hallegger M, Kinar Y, Shemesh R, Djinovic-Carugo K, Rechavi G, Jantsch MF, Eisenberg E (2005). "Эволюционно консервативные человеческие цели редактирования РНК аденозина в инозин". Nucleic Acids Res . 33 (4): 1162–8. arXiv : q-bio/0502045 . Bibcode : 2005q.bio.....2045L. doi : 10.1093/nar/gki239. PMC 549564. PMID  15731336 . 
  26. ^ Riedmann EM, Schopoff S, Hartner JC, Jantsch MF (июнь 2008 г.). «Специфичность редактирования РНК, опосредованного ADAR, в недавно идентифицированных мишенях». RNA . 14 (6): 1110–8. doi :10.1261/rna.923308. PMC 2390793 . PMID  18430892. 
  27. ^ Travis MA, van der Flier A, Kammerer RA, Mould AP, Sonnenberg A, Humphries MJ (июль 2004 г.). «Взаимодействие филамина А с цитоплазматическим доменом интегрина бета 7: роль альтернативного сплайсинга и фосфорилирования». FEBS Lett . 569 (1–3): 185–90. Bibcode : 2004FEBSL.569..185T. doi : 10.1016/j.febslet.2004.04.099 . PMID  15225631.
  28. ^ Bratt E, Ohman M (март 2003 г.). «Координация редактирования и сплайсинга пре-мРНК рецептора глутамата». РНК . 9 (3): 309–18. doi :10.1261/rna.2750803. PMC 1370398. PMID  12592005 . 
  29. ^ Popowicz GM, Müller R, Noegel AA, Schleicher M, Huber R, Holak TA (октябрь 2004 г.). «Молекулярная структура стержневого домена филамина диктиостелиума». J. Mol. Biol . 342 (5): 1637–46. doi :10.1016/j.jmb.2004.08.017. PMID  15364587.
  30. ^ ab Velkova A, Carvalho MA, Johnson JO, Tavtigian SV, Monteiro AN (апрель 2010 г.). «Идентификация филамина А как белка, взаимодействующего с BRCA1 и необходимого для эффективной репарации ДНК». Cell Cycle . 9 (7): 1421–33. doi :10.4161/cc.9.7.11256. PMC 3040726 . PMID  20305393. 

Дальнейшее чтение