stringtranslate.com

Фосфомицин

Фосфомицин , продаваемый под торговой маркой Монурол , среди прочих, является антибиотиком, который в основном используется для лечения инфекций нижних мочевыводящих путей . [8] Он не показан при инфекциях почек . [8] Иногда он используется при инфекциях простаты . [8] Обычно его принимают внутрь. [8]

Распространенные побочные эффекты включают диарею, тошноту, головную боль и вагинальные дрожжевые инфекции . [8] Тяжелые побочные эффекты могут включать анафилаксию и диарею, связанную с Clostridioides difficile . [8] Хотя использование во время беременности не было признано вредным, такое использование не рекомендуется. [9] Однократная доза во время грудного вскармливания представляется безопасной. [9] Фосфомицин действует, вмешиваясь в производство бактериальной клеточной стенки . [8]

Фосфомицин был открыт в 1969 году и одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1996 году [ globalize ] [8] [10] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [11] Всемирная организация здравоохранения классифицирует фосфомицин как критически важный для медицины человека. [12] Он доступен как дженерик . [13] Первоначально он производился определенными типами Streptomyces , хотя теперь его производят химическим путем. [10]

Медицинское применение

Фосфомицин используется для лечения инфекций мочевого пузыря , обычно его принимают однократно перорально. [14]

Пероральный фосфомицин не рекомендуется детям младше 12 лет. [15]

Были предложены дополнительные варианты использования. [16] Глобальная проблема прогрессирующей устойчивости к противомикробным препаратам в последнее время привела к возобновлению интереса к его использованию. [17]

Фосфомицин может быть использован в качестве эффективного лечения как ИМП, так и осложненных ИМП, включая острый пиелонефрит. Стандартная схема лечения осложненных ИМП — это пероральная доза 3 г, вводимая каждые 48 или 72 часа, всего 3 дозы или доза 6 г каждые 8 ​​часов в течение 7–14 дней, когда фосфомицин вводится внутривенно. [18]

Внутривенный фосфомицин все чаще используется для лечения инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью , в основном в качестве партнерского препарата, чтобы избежать возникновения резистентности и воспользоваться его синергической активностью с несколькими другими противомикробными препаратами. Ежедневная доза для взрослых обычно составляет от 12 до 24 граммов. [19] При введении в виде непрерывной инфузии ударная доза фосфомицина составляет 8 г, за которой следует суточная доза 16 г или 24 г. Непрерывная инфузия рекомендуется пациентам с нормальной функцией почек. [20]

Бактериальная чувствительность

Молекула фосфомицина имеет эпоксидное или оксирановое кольцо, которое сильно напряжено и поэтому очень реакционноспособно. [ необходима цитата ]

Фосфомицин обладает широкой антибактериальной активностью против как грамположительных, так и грамотрицательных патогенов, с полезной активностью против E. faecalis , E. coli и различных грамотрицательных, таких как Citrobacter и Proteus . Учитывая большую активность в среде с низким pH и преобладающую экскрецию в активной форме в мочу, фосфомицин нашел применение для профилактики и лечения ИМП, вызванных этими уропатогенами. Следует отметить, что активность против S. saprophyticus , Klebsiella и Enterobacter является изменчивой и должна быть подтверждена тестированием минимальной ингибирующей концентрации . Активность против патогенов, продуцирующих β-лактамазу расширенного спектра , в частности, продуцирующей ESBL E. coli , является хорошей или отличной, поскольку препарат не подвержен проблемам перекрестной резистентности. Существующие клинические данные подтверждают использование при неосложненных ИМП, вызванных восприимчивыми организмами. Однако контрольные точки восприимчивости в 64 мг/л не следует применять для системных инфекций. [ необходима цитата ]

Сопротивление

Развитие бактериальной резистентности в ходе терапии является частым явлением и делает фосфомицин непригодным для длительной терапии тяжелых инфекций. Мутации, которые инактивируют несущественный транспортер глицерофосфата, делают бактерии устойчивыми к фосфомицину. [21] [22] [23] Тем не менее, фосфомицин может использоваться для лечения бактериемии MRSA. [24]

Назначение фосфомицина вместе с по крайней мере другим активным препаратом снижает риск развития бактериальной резистентности. Фосфомицин действует синергически со многими другими антибиотиками, включая аминогликозиды, карбапенемы, цефалоспорины, даптомицин и оритаванцин. [19] [25]

Также были идентифицированы ферменты, обусловливающие устойчивость к фосфомицину, которые кодируются как на хромосомном уровне , так и на плазмидах . [26]

Три родственных фермента устойчивости к фосфомицину (называемые FosA, FosB и FosX) являются членами суперсемейства глиоксалазы . Эти ферменты функционируют посредством нуклеофильной атаки на углерод 1 фосфомицина, что открывает эпоксидное кольцо и делает препарат неэффективным. [ необходима цитата ]

Ферменты различаются по идентичности нуклеофила, используемого в реакции: глутатион для FosA, бациллитиол для FosB, [27] [28] и вода для FosX. [26]

В целом, ферменты FosA и FosX продуцируются грамотрицательными бактериями, тогда как FosB продуцируется грамположительными бактериями. [26]

FosC использует АТФ и добавляет фосфатную группу к фосфомицину, тем самым изменяя его свойства и делая препарат неэффективным. [29]

Побочные эффекты

Препарат хорошо переносится и имеет низкую частоту возникновения вредных побочных эффектов. [14]

Механизм действия

Несмотря на свое название (оканчивающееся на -омицин), фосфомицин не является макролидом , а относится к новому классу фосфоновых антибиотиков. Фосфомицин является бактерицидным и подавляет биогенез бактериальной клеточной стенки путем инактивации фермента UDP -N -ацетилглюкозамин-3-енолпирувилтрансферазы , также известного как MurA. [30] Этот фермент катализирует определенный этап в биосинтезе пептидогликана , а именно лигирование фосфоенолпирувата (PEP) с 3'-гидроксильной группой UDP -N -ацетилглюкозамина . Этот пируватный фрагмент обеспечивает линкер, который соединяет гликановую и пептидную части пептидогликана. Фосфомицин является аналогом PEP, который подавляет MurA путем алкилирования остатка цистеина активного сайта (Cys 115 в ферменте Escherichia coli ). [31] [32]

Фосфомицин проникает в бактериальную клетку через переносчик глицерофосфата. [33]

История

Фосфомицин (первоначально известный как фосфономицин) был открыт в результате совместных усилий Merck and Co. и испанской Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA). Впервые он был выделен путем скрининга бульонных культур Streptomyces fradiae, выделенных из образцов почвы, на способность вызывать образование сферопластов путем выращивания бактерий. Открытие было описано в серии статей, опубликованных в 1969 году. [34] CEPA начала производить фосфомицин в промышленных масштабах в 1971 году на своем предприятии в Аранхуэсе . [35]

Биосинтез

Полный кластер генов биосинтеза фосфомицина из Streptomyces fradiae был клонирован и секвенирован, а гетерологичное производство фосфомицина в S. lividans было достигнуто Райаном Вудьером из исследовательских групп Хуэйминь Чжао и Вильфреда ван дер Донка . [36]

Синтетическое производство

Крупномасштабное производство фосфомицина достигается путем получения эпоксида цис-пропенилфосфоновой кислоты с получением рацемической смеси фосфомицина. [37]

Ссылки

  1. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2017". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 г. Получено 9 апреля 2023 г.
  2. ^ "Рецептурные лекарства и биологические препараты: ежегодный отчет TGA за 2017 год". Управление по контролю за товарами терапевтического назначения (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 31 марта 2024 г.
  3. ^ https://www.tga.gov.au/resources/prescription-medicines-registrations/cipfosin-cipla-fosfomycin-cipla-australia-pty-ltd .
  4. ^ "Regulatory Decision Summary - Ivozfo". Health Canada . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 7 июня 2022 г. Получено 7 июня 2022 г.
  5. ^ "Monuril 3g granules for oral solution - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc) . 1 июня 2021 г. Архивировано из оригинала 8 марта 2022 г. Получено 7 июня 2022 г.
  6. ^ "Фомицет 40 мг/мл порошок для приготовления раствора для инфузий - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 11 февраля 2021 г. Архивировано из оригинала 7 июня 2022 г. Получено 7 июня 2022 г.
  7. ^ "Monurol-fosfomycin tromethamine powder". DailyMed . 24 октября 2019 г. Архивировано из оригинала 7 июня 2022 г. Получено 7 июня 2022 г.
  8. ^ abcdefgh "Монография фосфомицина трометамина для профессионалов". Drugs.com . Архивировано из оригинала 29 октября 2019 г. . Получено 29 октября 2019 г. .
  9. ^ ab "Применение фосфомицина (монурола) во время беременности". Drugs.com . Архивировано из оригинала 29 октября 2019 г. . Получено 29 октября 2019 г. .
  10. ^ ab Finch RG, Greenwood D, Whitley RJ, Norrby SR (2010). Электронная книга «Антибиотики и химиотерапия». Elsevier Health Sciences. стр. 259. ISBN 9780702047657.
  11. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  12. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Критически важные противомикробные препараты для медицины человека (6-е пересмотренное издание). Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/312266 . ISBN 9789241515528.
  13. ^ Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Pharmaceutical Press. 2018. С. 560–561. ISBN 9780857113382.
  14. ^ ab Patel SS, Balfour JA, Bryson HM (апрель 1997 г.). "Фосфомицина трометамин. Обзор его антибактериальной активности, фармакокинетических свойств и терапевтической эффективности в качестве однократного перорального лечения острых неосложненных инфекций нижних мочевыводящих путей". Drugs . 53 (4): 637–656. doi :10.2165/00003495-199753040-00007. PMID  9098664. S2CID  46972404.
  15. ^ "MONURIL SACHETS 3G". Архивировано из оригинала 28 мая 2014 года . Получено 26 мая 2014 года .
  16. ^ Falagas ME, Giannopoulou KP, Kokolakis GN, Rafailidis PI (апрель 2008 г.). «Фосфомицин: применение за пределами инфекций мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта». Клинические инфекционные заболевания . 46 (7): 1069–1077. doi : 10.1086/527442 . PMID  18444827.
  17. ^ Falagas ME, Grammatikos AP, Michalopoulos A (октябрь 2008 г.). «Потенциал антибиотиков старого поколения для удовлетворения текущей потребности в новых антибиотиках». Expert Review of Anti-Infective Therapy . 6 (5): 593–600. doi :10.1586/14787210.6.5.593. PMID  18847400. S2CID  13158593.
  18. ^ Zhanel GG, Zhanel MA, Karlowsky JA (28 марта 2020 г.). «Пероральный и внутривенный фосфомицин для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей». Канадский журнал инфекционных заболеваний и медицинской микробиологии . 2020 г. Hindawi Limited: 8513405. doi : 10.1155/2020/8513405 . PMC 7142339. PMID  32300381 . 
  19. ^ ab Antonello RM, Principe L, Maraolo AE, Viaggi V, Pol R, Fabbiani M и др. (август 2020 г.). «Фосфомицин как препарат-партнер для системного лечения инфекций. Систематический обзор его синергических свойств из исследований in vitro и in vivo». Антибиотики . 9 ( 8): 500. doi : 10.3390/antibiotics9080500 . PMC 7460049. PMID  32785114. 
  20. ^ Antonello RM, Di Bella S, Maraolo AE, Luzzati R (июнь 2021 г.). «Фосфомицин в непрерывной или длительной инфузии при системных бактериальных инфекциях: систематический обзор его предлагаемого режима дозирования из исследований in vitro, in vivo и клинических исследований». Европейский журнал клинической микробиологии и инфекционных заболеваний . 40 (6): 1117–1126. doi :10.1007/s10096-021-04181-x. PMC 8139892. PMID  33604721 . 
  21. ^ Navas J, León J, Arroyo M, García Lobo JM (октябрь 1990 г.). «Нуклеотидная последовательность и внутриклеточное расположение продукта гена устойчивости к фосфомицину из транспозона Tn2921». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 34 (10): 2016–2018. doi :10.1128/AAC.34.10.2016. PMC 171982. PMID  1963292 . 
  22. ^ Kahan FM, Kahan JS, Cassidy PJ, Kropp H (май 1974). «Механизм действия фосфомицина (фосфономицина)». Annals of the New York Academy of Sciences . 235 (1): 364–386. Bibcode : 1974NYASA.235..364K. doi : 10.1111/j.1749-6632.1974.tb43277.x. PMID  4605290. S2CID  33013586.
  23. ^ Кастанеда-Гарсия А., Бласкес Дж., Родригес-Рохас А. (апрель 2013 г.). «Молекулярные механизмы и клиническое воздействие приобретенной и внутренней резистентности к фосфомицину». Антибиотики . 2 (2): 217–236. doi : 10.3390/antibiotics2020217 . PMC 4790336. PMID  27029300 . 
  24. ^ Омори К., Китагава Х., Такада М., Маэда Р., Номура Т., Кубо И., Шигемото Н., Оге Х. (апрель 2024 г.). «Фосфомицин как терапия спасения при персистирующей метициллин-резистентной бактериемии Staphylococcus aureus: серия случаев и обзор литературы». J Infect Chemother . 30 (4): 352–356. doi :10.1016/j.jiac.2023.10.024. PMID  37922987.
  25. ^ Lagatolla C, Mehat JW, La Ragione RM, Luzzati R, Di Bella S (сентябрь 2022 г.). «Исследования синергизма оритаванцина и фосфомицина in vitro и in vivo против ванкомицин-резистентного Enterococcus faecium». Антибиотики . 11 (10): 1334. doi : 10.3390/antibiotics11101334 . PMC 9598191 . PMID  36289992. 
  26. ^ abc Rigsby RE, Fillgrove KL, Beihoffer LA, Armstrong RN (2005). "Белки устойчивости к фосфомицину: связь глутатионтрансфераз и эпоксидгидролаз в суперсемействе металлоферментов". Глутион [ sic ] Трансферазы и гамма-глутамилтранспептидазы . Методы в энзимологии. Т. 401. С. 367–379. doi :10.1016/S0076-6879(05)01023-2. ISBN 9780121828066. PMID  16399398.
  27. ^ Sharma SV, Jothivasan VK, Newton GL, Upton H, Wakabayashi JI, Kane MG и др. (июль 2011 г.). «Химический и хемоферментативный синтез бациллитиола: уникальный низкомолекулярный тиол среди грамположительных бактерий с низким содержанием G + C». Angewandte Chemie . 50 (31): 7101–7104. doi :10.1002/anie.201100196. PMID  21751306.
  28. ^ Roberts AA, Sharma SV, Strankman AW, Duran SR, Rawat M, Hamilton CJ (апрель 2013 г.). «Механистические исследования FosB: двухвалентной металл-зависимой бациллитиол-S-трансферазы, которая опосредует устойчивость к фосфомицину у Staphylococcus aureus». The Biochemical Journal . 451 (1): 69–79. doi :10.1042/BJ20121541. PMC 3960972 . PMID  23256780. 
  29. ^ García P, Arca P, Evaristo Suárez J (июль 1995 г.). «Продукт fosC, гена Pseudomonas syringae, опосредует устойчивость к фосфомицину, используя АТФ в качестве косубстрата». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 39 (7): 1569–1573. doi :10.1128/aac.39.7.1569. PMC 162783 . PMID  7492106. 
  30. ^ Brown ED, Vivas EI, Walsh CT, Kolter R (июль 1995 г.). «MurA (MurZ), фермент, катализирующий первый этап биосинтеза пептидогликана, необходим в Escherichia coli». Journal of Bacteriology . 177 (14): 4194–4197. doi :10.1128/jb.177.14.4194-4197.1995. PMC 177162 . PMID  7608103. 
  31. ^ Zhu JY, Yang Y, Han H, Betzi S, Olesen SH, Marsilio F, Schönbrunn E (апрель 2012 г.). «Функциональное последствие ковалентной реакции фосфоенолпирувата с UDP-N-ацетилглюкозамин 1-карбоксивинилтрансферазой (MurA)». Журнал биологической химии . 287 (16): 12657–12667. doi : 10.1074/jbc.M112.342725 . PMC 3339971. PMID  22378791 . 
  32. ^ Krekel F, Samland AK, Macheroux P, Amrhein N, Evans JN (октябрь 2000 г.). «Определение значения pKa C115 в MurA (UDP-N-ацетилглюкозамин енолпирувилтрансфераза) из Enterobacter cloacae». Биохимия . 39 (41): 12671–12677. doi :10.1021/bi001310x. PMID  11027147.
  33. ^ Санторо А., Каппелло А.Р., Мадео М., Мартелло Е., Якопетта Д., Дольче V (декабрь 2011 г.). «Взаимодействие фосфомицина с переносчиком глицерин-3-фосфата Escherichia coli». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1810 (12): 1323–1329. дои : 10.1016/j.bbagen.2011.07.006. ПМИД  21791237.
  34. ^ Silver LL (2011). "Рациональные подходы к открытию антибактериальных препаратов: предгеномный направленный и фенотипический скрининг". В Dougherty T, Pucci MJ (ред.). Открытие и разработка антибиотиков . Springer. стр. 46. doi :10.1007/978-1-4614-1400-1_2. ISBN 978-1-4614-1400-1.
  35. ^ "О нас: Наша история". Encros . Архивировано из оригинала 14 сентября 2011 года.
  36. ^ Woodyer RD, Shao Z, Thomas PM, Kelleher NL, Blodgett JA, Metcalf WW и др. (ноябрь 2006 г.). «Гетерологичное производство фосфомицина и идентификация минимального кластера биосинтетических генов». Химия и биология . 13 (11): 1171–1182. doi : 10.1016/j.chembiol.2006.09.007 . PMID  17113999.
  37. ^ Marocco CP, Davis EV, Finnell JE, Nguyen PH, Mateer SC, Ghiviriga I и др. (2011). «Асимметричный синтез (−)-фосфомицина и его транс-(1S,2S)-диастереомера с использованием биокаталитического восстановления в качестве ключевого шага». Tetrahedron: Asymmetry . 22 (18–19). Elsevier BV: 1784–1789. doi :10.1016/j.tetasy.2011.10.009. ISSN  0957-4166.