stringtranslate.com

Фумарилацетоацетатгидролаза

Фумарилацетоацетаза — это фермент , который у человека кодируется геном FAH , расположенным на хромосоме 15. Фермент участвует в катаболизме аминокислоты тирозина у человека. [5] [6] [7]

Функция

Фумарилацетоацетатгидролаза (FAH) — это гомодимер белка, который расщепляет фумарилацетоацетат по его углерод-углеродной связи во время реакции гидролиза. [8] Как критический фермент в метаболизме фенилаланина и тирозина, 4-фумарилацетоацетатгидролаза катализирует конечный этап катаболизма 4-фумарилацетоацетата и воды в ацетоацетат, фумарат и H + соответственно. [9] Эти гидролитические реакции необходимы для метаболизма ароматических аминокислот у человека. Кроме того, FAH не разделяет известные гомологи белковой последовательности с другими нуклеотидами или аминокислотами. [8]

Механизм реакции

Модель активного центра 4-фумарилацетоацетазы, связанного с участками связывания металл-лиганд и аналогом фумарилацетоацетата. Аналог фумарилацетоацетата (зеленый), Mg 2+ (синий), Ca 2+ (красный), остатки, координированные субстратом (бежевый) [9] [10]

Активный центр FAH содержит Ca 2+ , который связывает субстрат и функционирует каталитическую триаду Glu-His-Water, где имидаксольное кольцо His133 активирует нуклеофильную молекулу воды для атаки на углерод-углеродную связь фумарилактоацетата, образуя таким образом фумарат и ацетоацетат. [11] Подобно путям, связанным с фенилаланином, молекулярная основа реакции имеет решающее значение в метаболизме млекопитающих, о чем свидетельствует наблюдаемая активность фермента печени при дефиците FAH во время наследственной тирозинемии типа 1. [12] [13] У людей этот фермент в основном экспрессируется в печени. FAH относится к гидроксилазам аминокислот. [10] Тирозинаминотрансфераза ( ТАТ ), 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа ( ГПД ), гомогентисат-1,2-диоксигеназа ( ГГД ), фенилаланин-4-гидроксилаза ( ПАГ ), малеилацетоацетатизомераза ( ГСТЗ1 ) и другие аминокислотные катаболические гидроксилазы также связаны с биологическим процессом гидроксилаз. [7] [14] Подпуть FAH составляет часть основной аминокислоты L-фенилаланина, распадающейся на фенилаланин. [10]  Для потребленного фенилаланина оборот для синтеза белка FAH напрямую связан с методологией, основанной на лечении.

На этом изображении показано превращение 4-фумарилацетоацетата в фумарат и ацетоацетат, а также связь с другими путями распада фенилаланина, которые катализируют каждый этап, и необходимыми кофакторами.

Мутации

Активность фумарилацетоацетатфумарилгидролазы печени человека была определена с использованием фумарилацетоацетата в качестве субстрата. [15] Как врожденная ошибка метаболизма, тирозинемия типа I возникает из-за дефицита ферментативного катаболического пути фумарилацетоацетатгидролазы (FAH). В настоящее время сообщаются о мутациях, включающих молчащие мутации, замены аминокислот в пределах замен одного основания, бессмысленные кодоны и дефекты сплайсинга. [15] [16] [17] Мутации, распространенные по гену FAH, наблюдают кластеры аминокислотных остатков, таких как остатки аланина и аспарагиновой кислоты. [15] Наследственная тирозинемия типа 1 является метаболическим нарушением с аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевание вызвано дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), последнего фермента в пути деградации тирозина. Наследственная тирозинемия типа 1 проявляется как в острой, так и в хронической форме. [18] [14] Однако симптомы могут появляться при гетерозиготных мутациях в гене FAH, как это было задокументировано в случае 12-летнего американского мальчика с хронической тирозинемией типа 1. [19] В частности, материнские аллели для кодона 234 демонстрируют эту мутацию, которая изменяет триптофан на глицин. Это, возможно, предполагает, что миссенс-мутации HT1 также подавляют ферментативную активность. [18] Это также объясняется наблюдаемой кластеризацией между активными участками аминокислотных остатков 230 и 250 среди сотен других мутаций в гене FAH. [17] В настоящее время корреляция гена FAH с HT1 не связывает клинический фенотип с генотипом. [18] [15] [16]

Симптомы

Возможным симптомом заболевания является развитие наследственной тирозинемии типа 1 (НТ1). [15] Вызванная недостатком фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), последнего фермента пути катаболизма тирозина, НТ1 наследуется как редкое аутосомно-рецессивное заболевание с распространенностью в Европе 1:50000. [15] [18] Однако в изолированных частях провинций Квебека частота может достигать 1:2000 с частотой носительства 1:20, возможно, из-за единственной мутации-основателя. [5] [17] Дефицит FAH приводит к накоплению алкилирующих метаболитов, которые вызывают повреждение печени. Расстройство проявляется как острый, хронический или промежуточный легкий фенотип. Острая форма проявляется в течение первого полугодия и характеризуется печеночной недостаточностью, повреждением почек и, возможно, смертью в первый год жизни. [20] Хроническая форма имеет возраст начала более одного года после рождения; [21] рахит и прогрессирующее заболевание печени часто приводят к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. [18] Другие симптомы могут включать повреждение почечных канальцев, некроз печени, эпизодическую слабость, судороги. Почечный синдром Фанкони и порфировые кризы также упоминаются в дополнение к поражению печени и почек. [18]

Уход

В настоящее время не существует лекарства от тирозинемии типа 1. Диагностированные люди нуждаются в специальном ограничении диеты на протяжении всей жизни для аминокислот, фенилаланина и тирозина. [22] [23] Пострадавших людей также можно лечить одобренным FDA лекарством под названием нитизинон. Рекомендуемое лечение должно начинаться как можно раньше после постановки диагноза. Анализ ингибирования бактерий, такой как тест Гатри, может скрининговать новорожденных [21] на дефицит FAH в дополнение к повышенным уровням фенилаланина. [23] [24] Другие диагностические методы включают измерения с тандемной фрагментацией масс-спектрометрии. Некоторым людям требуется пересадка печени, если заболевание печени прогрессирует до запущенного состояния до начала диетического лечения.

Структура

Полный генотип FAH был ранее установлен. [10] Все возможные полосы показывают две вредные мутации. Было проанализировано влияние этих мутаций на большинство аномалий на мРНК FAH. Идентификация дефектов гена на обоих аллелях позволяет провести начальный анализ генотипа-фенотипа для пациентов с хроническим, подострым и острым HT 1. Ген FAH расположен в области хромосомы 15q25.1 и содержит 14 экзонов . Он кодирует белок высотой 46 кДа. [8] Было обнаружено несколько изоформ белка, которые возникли в результате альтернативного сплайсинга . Ген в основном экспрессируется в печени и почках.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000103876 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030630 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Phaneuf D, Labelle Y, Bérubé D, Arden K, Cavenee W, Gagné R, Tanguay RM (март 1991 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК, кодирующей гидролазу фумарилацетоацетата человека, фермент, дефицитный при наследственной тирозинемии: назначение гена хромосоме 15». American Journal of Human Genetics . 48 (3): 525–35. PMC 1682993 . PMID  1998338. 
  6. ^ Agsteribbe E, van Faassen H, Hartog MV, Reversma T, Taanman JW, Pannekoek H, Evers RF, Welling GM, Berger R (апрель 1990 г.). "Нуклеотидная последовательность кДНК, кодирующей фумарилацетоацетазу человека". Nucleic Acids Research . 18 (7): 1887. doi :10.1093/nar/18.7.1887. PMC 330610. PMID  2336361 . 
  7. ^ ab "Ген Энтреза: FAH фумарилацетоацетат гидролаза (фумарилацетоацетаза)".
  8. ^ abc Timm DE, Mueller HA, Bhanumoorthy P, Harp JM, Bunick GJ (сентябрь 1999 г.). "Кристаллическая структура и механизм гидролазы углерод-углеродной связи". Structure . 7 (9): 1023–33. doi : 10.1016/s0969-2126(99)80170-1 . PMID  10508789.
  9. ^ ab Универсальный номер доступа к белковому ресурсу P16930 для "FAH - Fumarylacetoacetase - Homo sapiens (Human) - FAH gene & protein" в UniProt .
  10. ^ abcd Tanguay RM, Valet JP, Lescault A, Duband JL, Laberge C, Lettre F, Plante M (август 1990 г.). «Различные молекулярные основы дефицита фумарилацетоацетатгидролазы при двух клинических формах наследственной тирозинемии (тип I)». American Journal of Human Genetics . 47 (2): 308–16. PMC 1683717 . PMID  2378356. 
  11. ^ Bateman RL, Bhanumoorthy P, Witte JF, McClard RW, Grompe M, Timm DE (май 2001 г.). «Механистические выводы из кристаллической структуры фумарилацетоацетатгидролазы со связанным фосфорным ингибитором». Журнал биологической химии . 276 (18): 15284–91. doi : 10.1074/jbc.M007621200 . PMID  11154690.
  12. ^ Квиттинген, EA; Джеллум, E.; Стокке, O. (1981-09-24). «Анализ фумарилацетоацетат фумарилгидролазы в печени человека — недостаточная активность в случае наследственной тирозинемии». Clinica Chimica Acta . 115 (3): 311–319. doi :10.1016/0009-8981(81)90244-8. PMID  7296877.
  13. ^ Квиттинген, EA; Джеллум, E.; Стокке, O. (1981-09-24). «Анализ фумарилацетоацетат фумарилгидролазы в печени человека — недостаточная активность в случае наследственной тирозинемии». Clinica Chimica Acta . 115 (3): 311–319. doi :10.1016/0009-8981(81)90244-8. ISSN  0009-8981. PMID  7296877.
  14. ^ ab Sniderman King L, Trahms C, Scott CR (июль 2006 г.). "Тирозинемия типа I". В Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (ред.). GeneReviews . Сиэтл: Университет Вашингтона. PMID  20301688.
  15. ^ abcdef Labelle Y, Phaneuf D, Leclerc B, Tanguay RM (июль 1993 г.). «Характеристика гена гидролазы фумарилацетоацетата человека и идентификация миссенс-мутации, отменяющей ферментативную активность». Human Molecular Genetics . 2 (7): 941–6. doi :10.1093/hmg/2.7.941. PMID  8364576.
  16. ^ ab Rootwelt H, Berger R, Gray G, Kelly DA, Coşkun T, Kvittingen EA (октябрь 1994 г.). «Новые мутации сплайсинга, миссенс и нонсенс в гене фумарилацетоацетазы, вызывающие тирозинемию типа 1». American Journal of Human Genetics . 55 (4): 653–8. PMC 1918286 . PMID  7942842. 
  17. ^ abc St-Louis, Maryse; Tanguay, Robert M. (1997). "Мутации в гене фумарилацетоацетатгидролазы, вызывающие наследственную тирозинемию типа I: Обзор". Human Mutation . 9 (4): 291–299. doi : 10.1002/(sici)1098-1004(1997)9:4<291::aid-humu1>3.0.co;2-9 . ISSN  1059-7794. PMID  9101289. S2CID  21881874.
  18. ^ abcdef Ploos van Amstel JK, Bergman AJ, van Beurden EA, Roijers JF, Peelen T, van den Berg IE, Poll-The BT, Kvittingen EA, Berger R (январь 1996 г.). "Наследственная тирозинемия типа 1: новые миссенс-, нонсенс- и сплайс-консенсусные мутации в гене гидролазы фумарилацетоацетата человека; изменчивость связи генотип-фенотип". Human Genetics . 97 (1): 51–9. doi :10.1007/BF00218833. PMID  8557261. S2CID  20070794.
  19. ^ Hahn SH, Krasnewich D, Brantly M, Kvittingen EA, Gahl WA (1995). «Гетерозиготность по мутации сплайсинга экзона 12 и миссенс-мутации W234G у американского ребенка с хронической тирозинемией типа 1». Human Mutation . 6 (1): 66–73. doi : 10.1002/humu.1380060113 . PMID  7550234. S2CID  41460261.
  20. ^ Phaneuf D, Lambert M, Laframboise R, Mitchell G, Lettre F, Tanguay RM (октябрь 1992 г.). «Наследственная тирозинемия 1-го типа. Доказательства молекулярной гетерогенности и идентификация причинной мутации у франко-канадского пациента». Журнал клинических исследований . 90 (4): 1185–92. doi :10.1172/JCI115979. PMC 443158. PMID  1401056 . 
  21. ^ ab Mohamed S, Kambal MA, Al Jurayyan NA, Al-Nemri A, Babiker A, Hasanato R, Al-Jarallah AS (сентябрь 2013 г.). "Тирозинемия типа 1: редкая и забытая причина обратимой гипертрофической кардиомиопатии у младенцев". BMC Research Notes . 6 : 362. doi : 10.1186/1756-0500-6-362 . PMC 3846631. PMID  24016420 . 
  22. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): Тирозинемия, тип I; TYRSN1 - 276700
  23. ^ ab Chinsky JM, Singh R, Ficicioglu C, van Karnebeek CD, Grompe M, Mitchell G, Waisbren SE, Gucsavas-Calikoglu M, Wasserstein MP, Coakley K, Scott CR (декабрь 2017 г.). «Диагностика и лечение тирозинемии I типа: обзор и рекомендации консенсусной группы США и Канады». Genetics in Medicine . 19 (12): 1380–1395. doi :10.1038/gim.2017.101. PMC 5729346 . PMID  28771246. 
  24. ^ "Тирозинемия типа 1 | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Получено 13 декабря 2018 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки