stringtranslate.com

Ген слияния

В генетике ген слияния — это гибридный ген, образованный из двух ранее независимых генов. Он может возникнуть в результате транслокации , интерстициальной делеции или хромосомной инверсии . Было обнаружено, что гены слияния распространены во всех основных типах неоплазий человека . [1] Идентификация этих генов слияния играет важную роль в качестве диагностического и прогностического маркера . [2]

Схема, показывающая, как ген слияния может возникнуть на хромосомном уровне.

История

Первый ген слияния [1] был описан в раковых клетках в начале 1980-х годов. Открытие было основано на открытии в 1960 году Питером Ноуэллом и Дэвидом Хангерфордом в Филадельфии небольшой аномальной маркерной хромосомы у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом — первой последовательной хромосомной аномалии, обнаруженной в злокачественной опухоли человека, позже названной Филадельфийской хромосомой . [3] В 1973 году Джанет Роули в Чикаго показала, что Филадельфийская хромосома возникла в результате транслокации между хромосомами 9 и 22 , а не в результате простой делеции хромосомы 22, как считалось ранее. Несколько исследователей в начале 1980-х годов показали, что транслокация хромосомы Филадельфия привела к образованию нового гена слияния BCR::ABL1, состоящего из 3'-части гена ABL1 в точке разрыва на хромосоме 9 и 5'-части гена, называемого BCR, в точке разрыва на хромосоме 22. В 1985 году было четко установлено, что ген слияния на хромосоме 22 продуцировал аномальный химерный белок BCR::ABL1, способный вызывать хронический миелоидный лейкоз.

Онкогены

Уже 30 лет известно, что соответствующее слияние генов играет важную роль в опухолеобразовании. [4] Гены слияния могут способствовать образованию опухолей, поскольку гены слияния могут производить гораздо более активный аномальный белок, чем не слитые гены. Часто гены слияния являются онкогенами , вызывающими рак ; к ним относятся BCR-ABL , [5] TEL-AML1 ( ОЛЛ с t(12; 21)), AML1-ETO ( M2 AML с t(8; 21)) и TMPRSS2 - ERG с интерстициальной делецией на хромосоме 21 , часто встречающейся при раке простаты. [6] В случае TMPRSS2-ERG, нарушая сигнализацию андрогенового рецептора (AR) и ингибируя экспрессию AR онкогенным фактором транскрипции ETS, продукт слияния регулирует рак простаты. [7] Большинство генов слияния обнаруживаются при гематологических раковых заболеваниях , саркомах и раке простаты . [1] [8] BCAM-AKT2 — это ген слияния, который является специфическим и уникальным для серозного рака яичников высокой степени злокачественности . [9]

Онкогенные гены слияния могут привести к генному продукту с новой или отличной функцией от двух партнеров слияния. В качестве альтернативы протоонкоген сливается с сильным промотором , и, таким образом, онкогенная функция устанавливается для функционирования посредством повышения регуляции, вызванного сильным промотором партнера слияния выше по течению. Последнее распространено в лимфомах , где онкогены сопоставляются с промоторами генов иммуноглобулинов . [10] Онкогенные транскрипты слияния могут также быть вызваны транс-сплайсингом или событиями считывания . [11]

Поскольку хромосомные транслокации играют такую ​​важную роль в неоплазии, была создана специализированная база данных хромосомных аберраций и слияний генов при раке. Эта база данных называется Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer. [12]

Диагностика

Наличие определенных хромосомных аберраций и их результирующих генов слияния обычно используется в диагностике рака для постановки точного диагноза. Анализ хромосомных полос , флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) являются распространенными методами, используемыми в диагностических лабораториях. Все эти методы имеют свои явные недостатки из-за очень сложной природы раковых геномов . Недавние разработки, такие как высокопроизводительное секвенирование [13] и индивидуальные ДНК-микрочипы, обещают внедрение более эффективных методов. [14]

Эволюция

Слияние генов играет ключевую роль в эволюции архитектуры генов. Мы можем наблюдать его эффект, если слияние генов происходит в кодирующих последовательностях. [15] Дупликация, расхождение последовательностей и рекомбинация являются основными факторами, вносящими вклад в эволюцию генов. [16] Эти события, вероятно, могут производить новые гены из уже существующих частей. Когда слияние генов происходит в области некодирующей последовательности, это может привести к неправильной регуляции экспрессии гена, который теперь находится под контролем цис-регуляторной последовательности другого гена. Если это происходит в кодирующих последовательностях, слияние генов вызывает сборку нового гена, затем это позволяет появиться новым функциям путем добавления пептидных модулей в многодоменный белок. [15] Методы обнаружения для инвентаризации событий слияния генов в больших биологических масштабах могут дать представление о многомодульной архитектуре белков. [17] [18] [19]

Биосинтез пуринов

Пурины аденин и гуанин являются двумя из четырех информационных кодирующих оснований универсального генетического кода . Биосинтез этих пуринов происходит схожими, но не идентичными путями у разных видов трех доменов жизни: архей , бактерий и эукариот . Основной отличительной чертой путей биосинтеза пуринов у бактерий является преобладание слияний генов, когда два или более ферментов биосинтеза пуринов кодируются одним геном. [20] Такие слияния генов происходят почти исключительно между генами, кодирующими ферменты, которые выполняют последовательные этапы в пути биосинтеза. Эукариотические виды обычно демонстрируют наиболее распространенные слияния генов, наблюдаемые у бактерий, но, кроме того, имеют новые слияния, которые потенциально увеличивают метаболический поток.

Обнаружение

В последние годы технология секвенирования следующего поколения уже стала доступной для скрининга известных и новых событий слияния генов в масштабе всего генома. Однако предпосылкой для крупномасштабного обнаружения является парное секвенирование транскриптома клетки . Направление обнаружения генов слияния в основном направлено на анализ данных и визуализацию. Некоторые исследователи уже разработали новый инструмент под названием Transcriptome Viewer (TViewer) для прямой визуализации обнаруженных слияний генов на уровне транскрипта. [21]

Исследовательские приложения

Биологи также могут намеренно создавать гены слияния для исследовательских целей. Слияние генов-репортеров с регуляторными элементами интересующих генов позволяет исследователям изучать экспрессию генов. Слияния генов-репортеров можно использовать для измерения уровней активности регуляторов генов, определения регуляторных участков генов (включая требуемые сигналы), определения различных генов, которые регулируются в ответ на один и тот же стимул, и искусственного управления экспрессией желаемых генов в определенных клетках. [22] Например, создав ген слияния интересующего белка и зеленого флуоресцентного белка , интересующий белок можно наблюдать в клетках или тканях с помощью флуоресцентной микроскопии . [23] Белок, синтезируемый при экспрессии гена слияния, называется белком слияния .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Mitelman F, Johansson B, Mertens F (апрель 2007 г.). «Влияние транслокаций и слияний генов на причину возникновения рака». Nature Reviews Cancer . 7 (4): 233–45. doi :10.1038/nrc2091. PMID  17361217. S2CID  26093482.
  2. ^ Prensner JR, Chinnaiyan AM (февраль 2009 г.). «Онкогенные слияния генов в эпителиальных карциномах». Current Opinion in Genetics & Development . 19 (1): 82–91. doi :10.1016/j.gde.2008.11.008. PMC 2676581. PMID  19233641 . 
  3. ^ "Национальная академия наук" (PDF) . Наука . 132 (3438): 1488–501. Ноябрь 1960. Bibcode :1960Sci...132.1488.. doi :10.1126/science.132.3438.1488. PMID  17739576.
  4. ^ Edwards PA (январь 2010 г.). «Гены слияния и транслокации хромосом при распространенных эпителиальных раковых заболеваниях». Журнал патологии . 220 (2): 244–54. doi : 10.1002/path.2632 . PMID  19921709. S2CID  46435450.
  5. ^ "Национальная академия наук" (PDF) . Наука . 132 (3438): 1488–501. Ноябрь 1960. Bibcode :1960Sci...132.1488.. doi :10.1126/science.132.3438.1488. PMID  17739576.
  6. ^ Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Mehra R, Sun XW и др. (октябрь 2005 г.). «Повторяющееся слияние генов факторов транскрипции TMPRSS2 и ETS при раке простаты». Science . 310 (5748): 644–8. Bibcode :2005Sci...310..644T. doi :10.1126/science.1117679. PMID  16254181. S2CID  85788789.
  7. ^ Yu J, Yu J, Mani RS, Cao Q, Brenner CJ, Cao X и др. (май 2010 г.). «Интегрированная сеть андрогеновых рецепторов, поликомб и слияний генов TMPRSS2-ERG при прогрессировании рака простаты». Cancer Cell . 17 (5): 443–54. doi :10.1016/j.ccr.2010.03.018. PMC 2874722 . PMID  20478527. 
  8. ^ Teixeira MR (декабрь 2006 г.). «Рецидивирующие слияние онкогенов в карциномах». Критические обзоры по онкогенезу . 12 (3–4): 257–71. doi :10.1615/critrevoncog.v12.i3-4.40. PMID  17425505. S2CID  40770452.
  9. ^ Расшифровка транскриптома рака. 2016
  10. ^ Vega F, Medeiros LJ (сентябрь 2003 г.). «Хромосомные транслокации, связанные с неходжкинскими лимфомами». Архивы патологии и лабораторной медицины . 127 (9): 1148–60. doi :10.5858/2003-127-1148-CTIINL. PMID  12946230.
  11. ^ Nacu S, Yuan W, Kan Z, Bhatt D, Rivers CS, Stinson J, et al. (Январь 2011). "Глубокий анализ секвенирования РНК слияний генов при чтении в аденокарциноме простаты человека и референтных образцах". BMC Medical Genomics . 4 (1): 11. doi : 10.1186/1755-8794-4-11 . PMC 3041646 . PMID  21261984. 
  12. ^ Мительман Ф.; Йоханссон Б.; Мертенс Ф. "База данных хромосомных аберраций и слияний генов при раке Мительмана". Архивировано из оригинала 25.05.2016 . Получено 13.09.2014 .
  13. ^ Maher CA, Kumar-Sinha C, Cao X, Kalyana-Sundaram S, Han B, Jing X и др. (март 2009 г.). «Секвенирование транскриптома для обнаружения слияний генов при раке». Nature . 458 (7234): 97–101. Bibcode :2009Natur.458...97M. doi :10.1038/nature07638. PMC 2725402 . PMID  19136943. 
  14. ^ Скотхайм Р.И., Томассен Г.О., Экен М., Линд Г.Е., Миччи Ф., Рибейро Ф.Р. и др. (январь 2009 г.). «Универсальный анализ для обнаружения онкогенных слитых транскриптов с помощью анализа олигомикрочипов». Молекулярный рак . 8 :5. дои : 10.1186/1476-4598-8-5 . ПМЦ 2633275 . ПМИД  19152679. 
  15. ^ ab Durrens P, Nikolski M, Sherman D (октябрь 2008 г.). «Слияние и деление генов определяют метрику между геномами грибов». PLOS Computational Biology . 4 (10): e1000200. Bibcode : 2008PLSCB...4E0200D. doi : 10.1371/journal.pcbi.1000200 . PMC 2557144. PMID  18949021 . 
  16. ^ Eichler EE (ноябрь 2001 г.). «Недавняя дупликация, доменная аккреция и динамическая мутация человеческого генома». Trends in Genetics . 17 (11): 661–9. doi :10.1016/s0168-9525(01)02492-1. PMID  11672867.
  17. ^ Энрайт А. Дж., Узунис К. А. (2001). «Функциональные ассоциации белков в целых геномах с помощью исчерпывающего обнаружения слияний генов». Genome Biology . 2 (9): RESEARCH0034. doi : 10.1186 /gb-2001-2-9-research0034 . PMC 65099. PMID  11820254. 
  18. ^ Yanai I, Derti A, DeLisi C (июль 2001 г.). «Гены, связанные событиями слияния, как правило, относятся к одной и той же функциональной категории: систематический анализ 30 микробных геномов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (14): 7940–5. Bibcode : 2001PNAS...98.7940Y. doi : 10.1073/pnas.141236298 . PMC 35447. PMID  11438739 . 
  19. ^ Pasek S, Risler JL, Brézellec P (июнь 2006 г.). «Слияние/деление генов вносит основной вклад в эволюцию многодоменных бактериальных белков». Bioinformatics . 22 (12): 1418–23. doi : 10.1093/bioinformatics/btl135 . PMID  16601004.
  20. ^ Chua SM, Fraser JA (ноябрь 2020 г.). «Исследование биосинтеза пуринов в различных областях жизни открывает перспективные цели для лекарственных препаратов в патогенах». Иммунология и клеточная биология . 98 (10): 819–831. doi : 10.1111/imcb.12389 . PMID  32748425.
  21. ^ Supper J, Gugenmus C, Wollnik J, Drueke T, Scherf M, Hahn A и др. (январь 2013 г.). «Обнаружение и визуализация слияний генов». Методы . 59 (1): S24-8. doi : 10.1016/j.ymeth.2012.09.013 . PMID  23036331.
  22. ^ Хартвелл, Леланд Х.; и др. (2011). Генетика: от генов к геномам (4-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill. С. 533–534. ISBN 978-0073525266.
  23. ^ Prendergast FG, Mann KG (август 1978). «Химические и физические свойства экворина и зеленого флуоресцентного белка, выделенного из Aequorea forskålea». Биохимия . 17 (17): 3448–53. doi :10.1021/bi00610a004. PMID  28749.

Внешние ссылки