stringtranslate.com

Гедатолисиб

Гедатолисиб ( PF-05212384 ) — экспериментальный препарат для лечения рака, разрабатываемый компанией Celcuity, Inc. Механизм действия осуществляется путем связывания различных изоформ каталитической субъединицы   p110 PI3K и киназного участка mTOR . [1]

Первоначально препарат был разработан компанией Wyeth , которую Pfizer приобрела в 2009 году. Гедатолисиб находится в стадии разработки для пациентов с мутациями PIK3CA и без них .

Механизм действия

Гедатолисиб действует как двойной ингибитор mTOR/PI3K. [ необходима цитата ]

ингибирование mTOR

mTOR является нижестоящим эффектором PI3K и также независимо регулируется гормонами, факторами роста и питательными веществами. Белок mTOR обнаружен в двух функционально различных белковых сборках: комплексе mTOR 1 (mTORC1) и комплексе mTOR 2 (mTORC2). Сигнализация mTOR служит центральным регулятором клеточного метаболизма, роста, пролиферации и выживания. [2]  При раке дисфункциональная сигнализация mTOR приводит к различным конститутивным активностям обоих комплексов, вовлеченных в mTOR, что делает mTOR важной терапевтической мишенью для терапии рака. [3] [4] Гедатолисиб также связывается с mTOR, чтобы ингибировать его активность. [ необходима ссылка ]

Ингибирование PI3K

Активация пути PI3K/mTOR была вовлечена в широкий спектр человеческих раковых заболеваний, включая карциномы молочной железы, простаты, легких, эндометрия, толстой кишки и яичников, среди прочих. Каждая из четырех каталитических изоформ класса I PI3K преимущественно опосредует передачу сигнала и выживание опухолевых клеток в зависимости от типа злокачественности и генетических или эпигенетических изменений, которые есть у отдельного пациента. Действия, связанные с PI3K, включают регуляцию различных клеточных процессов, включая пролиферацию клеток , выживание, организацию цитоскелета, а также транспорт и использование глюкозы. Чрезмерная активация пути PI3K часто присутствует в человеческих злокачественных новообразованиях и играет ключевую роль в прогрессировании рака. [5]  Из-за множественных субклеточных местоположений, видов деятельности и важности различных изоформ и комплексов PI3K в регуляции пролиферации раковых клеток, полный контроль активности пути PI3K является важной целью для эффективной терапии рака. [6] Гедатолисиб связывается со всеми изоформами каталитической субъединицы PI3K, участвующими в онкогенной сигнализации, примерно в равной степени. [7]

Клинические испытания

Было проведено несколько ранних фаз клинических испытаний гедатолисиба для лечения рака эндометрия , колоректального рака , острого миелоидного лейкоза . [8] [9] [10]

Текущие клинические испытания сосредоточены на раке груди , [11] [12] [13] [14]

Ссылки

  1. ^ Dehnhardt CM, Venkatesan AM, Chen Z, Delos-Santos E, Ayral-Kaloustian S, Brooijmans N, Yu K, Hollander I, Feldberg L, Lucas J, Mallon R (август 2011 г.). «Идентификация 2-оксатриазинов как высокоэффективных двойных ингибиторов pan-PI3K/mTOR». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 21 (16): 4773–8. doi :10.1016/j.bmcl.2011.06.063. PMID  21763134.
  2. ^ Sabatini DM (ноябрь 2017 г.). «Двадцать пять лет mTOR: раскрытие связи питательных веществ с ростом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (45): 11818–11825. Bibcode : 2017PNAS..11411818S. doi : 10.1073 /pnas.1716173114 . PMC 5692607. PMID  29078414. 
  3. ^ Tian T, Li X, Zhang J (февраль 2019 г.). «Сигнализация mTOR при раке и ингибиторы mTOR в таргетной терапии солидных опухолей». Международный журнал молекулярных наук . 20 (3): 755. doi : 10.3390/ijms20030755 . PMC 6387042. PMID  30754640 . 
  4. ^ Hua H, Kong Q, Zhang H, Wang J, Luo T, Jiang Y (июль 2019 г.). «Нацеливание mTOR для терапии рака». Журнал гематологии и онкологии . 12 (1): 71. doi : 10.1186/s13045-019-0754-1 . PMC 6612215. PMID  31277692 . 
  5. ^ Vanhaesebroeck B, Perry MW, Brown JR, André F, Okkenhaug K (октябрь 2021 г.). «Ингибиторы PI3K наконец-то достигли зрелости». Nature Reviews. Drug Discovery . 20 (10): 741–769. doi :10.1038/s41573-021-00209-1. PMC 9297732. PMID 34127844.  S2CID 235437841  . 
  6. ^ Millis SZ, Ikeda S, Reddy S, Gatalica Z, Kurzrock R (декабрь 2016 г.). «Ландшафт изменений пути фосфатидилинозитол-3-киназы в 19 784 различных солидных опухолях». JAMA Oncology . 2 (12): 1565–1573. doi : 10.1001/jamaoncol.2016.0891 . PMID  27388585.
  7. ^ Anderson EJ, Mollon LE, Dean JL, Warholak TL, Aizer A, Platt EA, Tang DH, Davis LE (2020). «Систематический обзор распространенности и диагностической работы мутаций PIK3CA при метастатическом раке груди HR+/HER2-». Международный журнал рака груди . 2020 : 3759179. doi : 10.1155/2020/3759179 . PMC 7322582. PMID  32637176 . 
  8. ^ Номер клинического исследования NCT01420081 для «Исследования двух двойных ингибиторов PI3K/mTOR, PF-04691502 и PF-05212384 у пациентов с рецидивирующим раком эндометрия» на ClinicalTrials.gov
  9. ^ Номер клинического исследования NCT01925274 для «Исследования PF-05212384 плюс иринотекан против цетаксимаба плюс иринотекан у пациентов с метастатическим колоректальным раком дикого типа KRAS и NRAS» на ClinicalTrials.gov
  10. ^ Номер клинического исследования NCT02438761 для "PF-05212384 (PKI-587) для t-AML/MDS или de Novo рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза (AML)" на ClinicalTrials.gov
  11. ^ Номер клинического исследования NCT03698383 для «Исследования II фазы Herzuma® Plus Gedatolisib у пациентов с HER-2-положительным метастатическим раком молочной железы» на ClinicalTrials.gov
  12. ^ Номер клинического исследования NCT03911973 для «Гедатолисиб плюс талазопариб при запущенном тройном отрицательном или BRCA1/2 положительном, HER2 отрицательном раке молочной железы» на ClinicalTrials.gov
  13. ^ Номер клинического исследования NCT03065062 для «Исследования ингибитора CDK4/6 палбоциклиба (PD-0332991) в сочетании с ингибитором PI3K/mTOR гедатолизибом (PF-05212384) для пациентов с распространенными плоскоклеточными опухолями легких, поджелудочной железы, головы и шеи и другими солидными опухолями» на ClinicalTrials.gov
  14. ^ Номер клинического исследования NCT02626507 для «Исследования фазы I комбинации гедатолисиба с палбоциклибом и фазлодексом у пациентов с ER+/HER2- раком молочной железы» на ClinicalTrials.gov

Общественное достояние В статье использованы материалы, находящиеся в открытом доступе и предоставленные правительством США.