stringtranslate.com

Генетика посттравматического стрессового расстройства

Генетическое влияние посттравматического стрессового расстройства ( ПТСР ) не изучено в полной мере из-за ограничений любого генетического исследования психических заболеваний; в том смысле, что его нельзя этически вызвать в выбранных группах. Из-за этого все исследования должны использовать естественно возникающие группы с генетическими сходствами и различиями, поэтому объем данных ограничен. Тем не менее, генетика играет определенную роль в развитии ПТСР.

Исследования и потенциальные влияния

Приблизительно 30% дисперсии в ПТСР вызвано исключительно генетикой. [1] У близнецов , участвовавших в боевых действиях во время войны во Вьетнаме , монозиготный (идентичный) близнец с ПТСР был связан с повышенным риском того, что у его сородича будет ПТСР, по сравнению с дизиготными (неидентичными) близнецами; [2] кроме того, травма, полученная в результате нападения (по сравнению с травмой, полученной без нападения), с большей вероятностью усугубляла эти эффекты. [3]

Также имеются данные о том, что люди с генетически меньшим гиппокампом более склонны к развитию ПТСР после травматического события. [ необходима цитата ]

Исследования также показали, что ПТСР разделяет многие генетические влияния, общие с другими психическими расстройствами. Панические и генерализованные тревожные расстройства и ПТСР разделяют 60% той же генетической дисперсии. Алкогольная, никотиновая и наркотическая зависимость разделяют более 40% генетических сходств. [1] Дополнительные расстройства, такие как депрессия , шизофрения и биполярное расстройство , разделяют те же основные генетические фенотипы, что и ПТСР.

Природа против воспитания

Потенциал человека к возникновению многих психологических расстройств в значительной степени зависит от генетических фенотипов , однако это не единственный способствующий фактор. Окружающая среда также играет важную роль, особенно для травматических расстройств, таких как ПТСР, учитывая, что определенный жизненный опыт может вызвать активацию базового генетического фенотипа, который ранее мог быть бездействующим. [4] Это можно понять более подробно, изучив модель диатез-стресс для возникновения психологических расстройств, которая объясняет, что некоторые люди из-за своих генетических фенотипов более восприимчивы к психологическим расстройствам, сталкиваясь с теми же стрессовыми жизненными ситуациями или стимулами, что и другие люди без этих же базовых генетических фенотипов. [5]

Эффекты нейротрансмиттеров и гормонов

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейротрансмиттером в мозге. Исследование 2009 года [6] сообщило о значительном взаимодействии между тремя однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в гене рецептора ГАМК альфа-2 и тяжестью детской травмы в прогнозировании ПТСР у взрослых. [1] Другое исследование [7] обнаружило связь между определенным SNP гена RGS2 [ примечание 1] и симптомами ПТСР у взрослых, которые испытали высокий экологический стресс (воздействие ураганов) и низкую социальную поддержку. [1]

Исследования 2008 года показали, что несколько однонуклеотидных полиморфизмов в гене FKBP5 (связывающий белок FK506 5) взаимодействуют с детской травмой, предсказывая тяжесть посттравматического стрессового расстройства у взрослых. [8] [9] Эти результаты показывают, что люди с этими однонуклеотидными полиморфизмами, которые подвергались насилию в детстве, более восприимчивы к посттравматическому стрессовому расстройству во взрослом возрасте. Это особенно важно, учитывая, что однонуклеотидные полиморфизмы FKBP5 ранее ассоциировались с перитравматической диссоциацией у детей, получивших медицинское осложнение (то есть диссоциацией во время детской травмы), [10] [11], которая сама по себе, как было показано, является предиктором посттравматического стрессового расстройства. [12] [13] Кроме того, FKBP5 может быть менее выражен у людей с текущим посттравматическим стрессовым расстройством. [14]

В 2011 году другое исследование показало, что один SNP в предполагаемом элементе ответа эстрогена на гене ADCYAP1R1 [примечание 2] предсказывает диагностику и симптомы ПТСР у женщин. [15] Кстати, этот SNP также связан с дискриминацией страха. Исследование предполагает, что нарушения в пути PACAP /PAC1 участвуют в аномальных реакциях на стресс, лежащих в основе ПТСР.

Влияние окружающей среды

ПТСР — это психическое расстройство , которое требует события окружающей среды, на которое люди могут реагировать по-разному. Из-за этого исследования генов и окружающей среды, как правило, являются наиболее показательными в отношении их влияния на вероятность ПТСР, чем исследования основного эффекта гена. Исследования продемонстрировали взаимодействие между геном FKBP5 и детской средой для прогнозирования тяжести ПТСР. Полиморфизмы в FKBP5 были связаны с перитравматической диссоциацией у психически больных детей. [1]

Исследование 2008 года среди сильно травмированных афроамериканцев из центральных городских районов показало, что четыре полиморфизма гена FKBP5 взаимодействуют с тяжестью насилия в детстве, предсказывая тяжесть симптомов ПТСР у взрослых. Это открытие было частично воспроизведено в исследовании 2010 года, в котором сообщалось, что в популяции афроамериканцев генотип TT гена FKBP5 связан с самым высоким риском ПТСР среди тех, кто пережил детские невзгоды, в то время как те, у кого этот генотип не пережил детских невзгод, имели самый низкий риск ПТСР. [1] Кроме того, алкогольная зависимость взаимодействует с полиморфизмами FKBP5 и детскими невзгодами, увеличивая риск ПТСР в этих популяциях.

Исследование 2005 года показало, что мРНК FKPB5 была дифференциально выражена у пациентов с травмами в отделении неотложной помощи, которым позже был поставлен диагноз ПТСР. Однако исследование 2009 года показало, что экспрессия мРНК FKPB5 была снижена у выживших после 11 сентября, которым поставили диагноз ПТСР. [1]

Генетические влияния

Катехол-О-метилтрансфераза (COMT) — это фермент , катализирующий вненейрональный распад катехоламинов . Ген, кодирующий COMT, имеет функциональный полиморфизм, в котором валин был заменен на метионин в кодоне 158. Этот полиморфизм имеет более низкую активность фермента и связан с более медленным распадом катехоламинов. Исследование выживших после геноцида в Руанде показало, что носители аллеля Val продемонстрировали ожидаемую связь между большим количеством травматических событий в течение жизни и диагностикой ПТСР в течение жизни. Однако те, у кого были гомозиготы по генотипу Met/Met, продемонстрировали высокий риск ПТСР в течение жизни независимо от количества травматических переживаний. Те, у кого был генотип Met/Met, также продемонстрировали сниженное угасание условных реакций страха, что может объяснять высокий риск ПТСР, испытываемого этим генотипом. [1]

Многие гены влияют на лимбико-фронтальную нейросхему из-за ее сложности. Основной эффект аллеля D2A1 гена дофаминового рецептора D2 ( DRD2 ) имеет сильную связь с диагнозом ПТСР. Аллель D2A1 также показал значительную связь с ПТСР у тех, кто злоупотреблял алкоголем. Кроме того, полиморфизм в гене транспортера дофамина SLC6A3 имеет значительную связь с хроническим ПТСР. Полиморфизм гена рецептора серотонина 2A был связан с ПТСР у корейских женщин. Было показано, что короткий аллель промоутерной области транспортера серотонина (5-HTTLPR) менее эффективен, чем длинный аллель, и связан с реакцией миндалевидного тела на угасание условно-рефлекторного страха. Однако короткий аллель связан с пониженным риском ПТСР в среде с низким уровнем риска, но высоким риском ПТСР в среде с высоким уровнем риска. Генотип s/s продемонстрировал высокий риск развития ПТСР даже в ответ на небольшое количество травматических событий, но те, у кого есть аллель l, демонстрируют повышенные показатели ПТСР с увеличением травматического опыта. [1]

Исследование ассоциаций по всему геному (GWAS) дает возможность определить новые варианты риска для ПТСР, которые, в свою очередь, дадут нам информацию об этиологии расстройства. Первые результаты указывают на осуществимость и потенциальную силу GWAS для определения биомаркеров поведения, связанного с тревогой, которые предполагают будущее ПТСР. Эти исследования приведут к открытию новых локусов восприимчивости и симптоматологии тревожных расстройств, включая ПТСР. [ сомнительно – обсудить ] [1]

Эпигенетика

Эпигенетическая модификация — это вызванное окружающей средой изменение ДНК, которое изменяет функцию гена , а не его структуру. Ее биологический механизм обычно включает метилирование цитозина в гене, что приводит к снижению транскрипции и, таким образом, снижению экспрессии гена. Эпигенетическая модификация может дать представление о важности времени развития воздействия стрессора в создании фенотипических изменений, связанных с ПТСР. [1]

Нейроэндокринные изменения, наблюдаемые в животных моделях, аналогичны изменениям при ПТСР у людей, где низкий базальный кортизол и усиленное подавление кортизола в ответ на синтетические глюкокортикоиды становятся наследственными . Более низкие уровни мРНК глюкокортикоидных рецепторов (ГР) были продемонстрированы в гиппокампе жертв самоубийства с историей жестокого обращения в детстве. Хотя не было возможности отслеживать состояние метилирования с течением времени, интерпретация заключается в том, что ранние изменения метилирования в развитии являются долгосрочными и устойчивыми. Предполагается, что эпигенетически опосредованные изменения в оси HPA могут быть связаны с повышенной уязвимостью к ПТСР после травматических событий. Эти результаты подтверждают механизм, в котором ранняя травма в жизни убедительно подтверждается как фактор риска развития ПТСР во взрослом возрасте путем перекалибровки заданной точки и стресс-чувствительности оси HPA. [1]

Эпигенетические механизмы также могут иметь отношение к внутриутробной среде. Беременные матери, у которых развилось ПТСР из-за атак 11 сентября, произвели на свет младенцев с более низким уровнем кортизола в слюне, но только если травматическое воздействие произошло в третьем триместре беременности. Эти изменения происходят посредством передачи гормональных реакций плоду, что приводит к перепрограммированию глюкокортикоидной чувствительности у потомства. [1] Отдельные исследования сообщили о повышенном риске ПТСР и низком уровне кортизола у потомства женщин, переживших Холокост, с ПТСР. [1]

Эволюционная психология

Эволюционная психология интерпретирует реакции страха как адаптации , которые могли быть полезны в среде предков для избегания или преодоления различных угроз. В целом млекопитающие демонстрируют несколько защитных поведений, примерно зависящих от того, насколько близка угроза: избегание, бдительная неподвижность, уход, агрессивная защита, умиротворение и, наконец, полная замороженная неподвижность (последнее, возможно, чтобы сбить с толку рефлекс нападения хищника или имитировать мертвое и зараженное тело). ПТСР может соответствовать и быть вызвано чрезмерной активацией таких цепей страха. Таким образом, поведение избегания ПТСР может соответствовать избеганию млекопитающих угроз и уходу от них. Повышенная память о прошлых угрозах может усилить избегание подобных ситуаций в будущем, а также быть предпосылкой для анализа прошлой угрозы и выработки лучшего защитного поведения, если угроза должна повториться. Гипервозбуждение ПТСР может соответствовать бдительной неподвижности и агрессивной защите. Сложное посттравматическое стрессовое расстройство (и такие явления, как стокгольмский синдром ) могут частично соответствовать стадии умиротворения и, возможно, стадии замороженной неподвижности. [16] [17]

Могут существовать эволюционные объяснения различий в устойчивости к травматическим событиям. Например, ПТСР встречается в пять-десять раз реже после травматических пожаров, чем после физического насилия или сражений. Это может объясняться такими событиями, как лесные пожары, которые давно являются частью эволюционной истории млекопитающих. [18] Напротив, ПТСР гораздо чаще встречается после современных войн, возможно, потому, что продолжительные современные бои являются эволюционно новым явлением и очень отличаются от быстрых межгрупповых набегов, которые, как утверждается, были характерны для палеолита . [19] [20]

Примечания

  1. ^ RGS2 кодирует белок, который снижает сигнализацию рецептора, связанного с G-белком .
  2. ^ ADCYAP1R1 кодирует рецептор полипептида I типа, активирующего аденилатциклазу гипофиза, или PAC1.

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmn Скелтон К, Ресслер КДж, Норрхолм СД, Йованович Т, Брэдли-Давино Б (2012). «ПТСР и варианты генов: новые пути и новое мышление». Нейрофармакология . 62 (2): 628–637. doi :10.1016/j.neuropharm.2011.02.013. PMC  3136568. PMID  21356219 .
  2. ^ True WR, Rice J, Eisen SA, Heath AC, Goldberg J, Lyons MJ, Nowak J (1993). «Двойное исследование генетических и экологических факторов, влияющих на предрасположенность к симптомам посттравматического стресса». Arch. Gen. Psychiatry . 50 (4): 257–64. doi :10.1001/archpsyc.1993.01820160019002. PMID  8466386.
  3. ^ Кремен, Уильям (31 марта 2011 г.). «Исследования близнецов посттравматического стрессового расстройства: дифференциация факторов уязвимости от последствий». Нейрофармакология . 62 (2): 647–653. doi :10.1016/j.neuropharm.2011.03.012. PMC 3153636. PMID 21443892  . 
  4. ^ Дункан, Ларами (23 октября 2018 г.). «Надежные выводы из 25 лет исследований генетики ПТСР». Current Psychiatry Reports . 20 (115): 115. doi : 10.1007 /s11920-018-0980-1. PMC 6209025. PMID  30350223. 
  5. ^ Эдмондсон, Дональд; Крониш, Ян М.; Уоссон, Лорен Таггарт; Джильо, Джеймс Ф.; Дэвидсон, Карина В.; Ванг, Уильям (2014-06-01). «Тест модели диатез-стресс в отделении неотложной помощи: у кого развивается ПТСР после острого коронарного синдрома?». Журнал психиатрических исследований . 53 : 8–13. doi :10.1016/j.jpsychires.2014.02.009. ISSN  0022-3956. PMC 4023688. PMID 24612925  . 
  6. ^ Нельсон, Эллиот К.; Агравал, Арпана; и др. (19 февраля 2009 г.). «Связь детского травматического воздействия и полиморфизмов GABRA2 с риском посттравматического стрессового расстройства у взрослых». Mol Psychiatry . 14 (3): 234–235. doi :10.1038/mp.2008.81. PMC 3291097 . PMID  19229201. 
  7. ^ Амштадтер, Ананда Б.; и др. (2008) [апрель 2009 г.]. «Вариант RGS2 смягчает симптомы посттравматического стресса после воздействия потенциально травматического события». Журнал тревожных расстройств . 23 (3): 369–373. doi :10.1016/j.janxdis.2008.12.005. PMC 2735848. PMID  19162436 . 
  8. ^ Ньютон, Фил (16 ноября 2008 г.). "Ген тревожности, депрессии и посттравматического стрессового расстройства; FKBP5". Psychology Today . Получено 29 ноября 2011 г.
  9. ^ Binder EB, Bradley RG, Liu W, Epstein MP, Deveau TC, Mercer KB, Tang Y, Gillespie CF, Heim CM, Nemeroff CB, Schwartz AC, Cubells JF, Ressler KJ (2008). «Связь полиморфизмов FKBP5 и детского насилия с риском симптомов посттравматического стрессового расстройства у взрослых». JAMA . 299 (11): 1291–305. doi :10.1001/jama.299.11.1291. PMC 2441757 . PMID  18349090. 
  10. ^ Биндер Э.Б., Салякина Д., Лихтнер П., Вочник Г.М., Изинг М., Пютц Б., Папиол С., Симан С., Лукае С., Кохли М.А., Никель Т., Кюнцель Х.Е., Фукс Б., Майер М., Пфенниг А., Керн Н., Бруннер J, Модельл С, Багхай Т, Деймл Т, Зилл П, Бонди Б, Рупрехт Р, Мессер Т, Кёнляйн О, Дабитц Х, Брюкль Т, Мюллер Н, Пфистер Х, Либ Р, Мюллер ЙК, Лыхмуссаар Е, Стром ТМ, Беттеккен Т., Мейтингер Т., Ур М., Рейн Т., Холсбур Ф., Мюллер-Михсок Б. (2004). «Полиморфизмы в FKBP5 связаны с повышенной частотой рецидивов депрессивных эпизодов и быстрым ответом на лечение антидепрессантами». Nature Genetics . 36 (12): 1319–1325. doi :10.1038/ng1479. PMID  15565110. S2CID  21914515.
  11. ^ Koenen KC, Saxe G, Purcell S, Smoller JW, Bartholomew D, Miller A, Hall E, Kaplow J, Bosquet M, Moulton S, Baldwin C (2005). «Полиморфизмы в FKBP5 связаны с перитравматической диссоциацией у детей, получивших медицинские травмы». Mol Psychiatry . 10 (12): 1058–9. doi : 10.1038/sj.mp.4001727 . PMID  16088328.
  12. ^ Birmes P, Brunet A, Carreras D, Ducassé JL, Charlet JP, Lauque D, Sztulman H, Schmitt L (2003). «Прогностическая сила перитравматической диссоциации и острых стрессовых симптомов для симптомов посттравматического стресса: трехмесячное перспективное исследование». Am J Psychiatry . 160 (7): 1337–9. doi :10.1176/appi.ajp.160.7.1337. PMID  12832251.
  13. ^ Schnurr PP, Lunney CA, Sengupta A (2004). «Факторы риска развития и поддержания посттравматического стрессового расстройства». J Trauma Stress . 17 (2): 85–95. CiteSeerX 10.1.1.538.7819 . doi :10.1023/B:JOTS.0000022614.21794.f4. PMID  15141781. S2CID  12728307. 
  14. ^ Yehuda R, Cai G, Golier JA, Sarapas C, Galea S, Ising M, Rein T, Schmeidler J, Müller-Myhsok B, Holsboer F, Buxbaum JD (24 апреля 2009 г.). «Шаблоны экспрессии генов, связанные с посттравматическим стрессовым расстройством после воздействия атак на Всемирный торговый центр» (PDF) . Biol Psychiatry . 66 (7): 708–11. doi :10.1016/j.biopsych.2009.02.034. hdl : 2027.42/63524 . PMID  19393990. S2CID  206099545.
  15. ^ Ressler KJ, Mercer KB, Bradley B, Jovanovic T, Mahan A, Kerley K, Norrholm SD, Kilaru V, Smith AK, Myers AJ, Ramirez M, Engel A, Hammack SE, Toufexis D, Braas KM, Binder EB, May V (24 февраля 2011 г.). «Посттравматическое стрессовое расстройство связано с PACAP и рецептором PAC1». Nature . 470 (7335): 492–497. Bibcode :2011Natur.470..492R. doi :10.1038/nature09856. PMC 3046811 . PMID  21350482. 
  16. ^ Крис Кантор (2005). Эволюция и посттравматический стресс: расстройства бдительности и защиты. Routledge. ISBN 978-1-58391-771-8. Получено 29.01.2014 .
  17. ^ Кантор С, Прайс Дж (2007). «Травматическая ловушка, умиротворение и сложное посттравматическое стрессовое расстройство: эволюционные перспективы реакций заложников, домашнего насилия и стокгольмского синдрома». Австралийский и новозеландский журнал психиатрии . 41 (5): 377–384. doi :10.1080/00048670701261178. PMID  17464728. S2CID  20007440.
  18. ^ Браха 2006, раздел 9.1.
  19. ^ Браха 2006, раздел 9.4.
  20. ^ Браха, Х. Стефан (2006). «Эволюция человеческого мозга и «Нейроэволюционный принцип глубины времени»: значение для реклассификации черт, связанных со страхом, в DSM-V и для изучения устойчивости к посттравматическому стрессовому расстройству, связанному с военными действиями» (PDF) . Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 30 (5): 827–853. doi :10.1016/j.pnpbp.2006.01.008. PMC 7130737 . PMID  16563589.