Гранулопоэз (или гранулоцитопоэз ) — часть кроветворения , приводящая к образованию гранулоцитов . Гранулоциты , также называемые полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПМН), представляют собой тип лейкоцитов , которые имеют многодольчатые ядра , обычно содержащие три доли, и содержат значительное количество цитоплазматических гранул внутри клетки. [1] Гранулопоэз происходит в костном мозге . [2] Это приводит к образованию трех типов зрелых гранулоцитов : нейтрофилов (наиболее многочисленны, составляют до 60% всех лейкоцитов ), эозинофилов (до 4%) и базофилов (до 1%). [3]
Гранулопоэз часто делят на две части;
1) Определение происхождения гранулоцитов и
2) Компенсированный гранулопоэз.
Гранулопоэз, как и все остальное кроветворение , начинается из кроветворных стволовых клеток . Это мультипотентные клетки, находящиеся в нише костного мозга и обладающие способностью давать начало всем кроветворным клеткам, а также способностью к самообновлению. [4] Они дают начало либо общему лимфоидному предшественнику (CLP, предшественнику всех лимфоидных клеток ), либо общему миелоидному предшественнику , CMP, олигопотентной клетке-предшественнику, которая дает начало миелоидной части кроветворного дерева. [1] Первой стадией миелоидной линии является гранулоцитарно-моноцитарный предшественник (ГМП), который по-прежнему является олигопотентным предшественником, который затем развивается в унипотентные клетки, которые позже образуют популяцию гранулоцитов , а также популяцию моноцитов . Первой унипотентной клеткой гранулопоэза является миелобласт . [5]
Коммитированный гранулопоэз состоит из стадий созревания унипотентных клеток. Первой клеткой, которая начинает напоминать гранулоцит, является миелобласт . Для него характерно большое овальное ядро, занимающее большую часть пространства клетки, и очень мало цитоплазмы. Следующая стадия развития, промиелоцит , еще имеет большое овальное ядро, но цитоплазмы в клетке на этом этапе уже больше, также начинают формироваться цитоплазматические гранулы. Развитие гранул продолжается на следующей стадии — миелоците . В этот момент ядро начинает сжиматься. На стадии метамиелоцита ядро клетки приобретает почковидную форму, а на стадии палочкоядерной клетки оно становится еще более изогнутым . Созревание завершается появлением сегментированного ядра, специфичного для зрелого гранулоцита . [1] [5] [6]
Созревание гранулоцитарных предшественников жестко регулируется на транскрипционном уровне. Определение происхождения гранулоцитов регулируется экспрессией C/EBPα , которая необходима для перехода от CMP к GMP и уровням PU.1, которые определяют дифференцировку от GMP к моноцитам (высокие уровни PU.1) или к гранулоцитам (низкий уровень PU.1). .1 уровни). [1] [7] Коммитированный гранулопоэз регулируется C/EBPε и GFI-1, эти два транскрипционных фактора важны для терминальной дифференцировки гранулоцитов. Другими транскрипционными факторами, регулирующими гранулопоэз, являются: гены CBF , MYB , SMAD4 и HOX . [1] [8] [9]
Гранулопоэз также в определенной степени регулируется цитокинами . Основными цитокинами, управляющими гранулопоэзом, являются: GM-CSF (образование GMP из CMP), G-CSF (приверженность линии гранулоцитов, образование миелобластов из GMP), IL-3 (усиливает выработку GM-CSF и G-CSF). ) и СКФ . [10] [11] Они секретируются другими гемопоэтическими клетками в костном мозге или в месте воспаления , а также эпителиальными и эндотелиальными клетками . [2] [12]
Стационарный гранулопоэз — это термин, используемый для описания нормального ежедневного производства гранулоцитов. Гранулоциты представляют собой короткоживущие клетки (продолжительность их жизни составляет от 6 до 8 часов) с высоким клеточным оборотом. Количество гранулоцитов, вырабатываемых каждый день, составляет от 5 до 10 х 10 10 . [13] Главным регулятором стационарного гранулопоэза является C/EBPα. Он ограничивает клеточный цикл незрелых клеток путем ингибирования CDK2 и CDK4 и способствует гранулоцитарной дифференцировке. [14] Устойчивое производство гранулоцитов активируется после поглощения апоптотических гранулоцитов тканевыми макрофагами . [15]
Экстренный гранулопоэз — фундаментальный механизм кроветворения, активируемый во время острых инфекций или воспалительных состояний, приводящий к быстрому увеличению продукции гранулоцитов, особенно нейтрофилов, в костном мозге. Этот процесс важен для повышения способности врожденной иммунной системы эффективно противостоять инвазиям патогенов. [16] [17] [18] Гематопоэтические стволовые клетки (ЗСК) подвергаются значительному транскрипционному перепрограммированию в ответ на чрезвычайные ситуации, переходя от лимфоидно-ориентированного состояния к миелоидно-ориентированному состоянию, тем самым выравнивая продукцию кроветворной системы с неотложной потребностью в гранулоциты. [19]
В нормальных условиях стационарный гранулопоэз поддерживает уровень гранулоцитов для удовлетворения физиологических потребностей. Однако после серьезного поражения, обычно бактериальной инфекции, программа кроветворения переключается с устойчивого состояния на экстренный гранулопоэз. Это переключение опосредовано переходом от C/EBPα к C/EBPβ, первичному регулятору транскрипции аварийного гранулопоэза. C/EBPβ усиливает выработку гранулоцитов, способствуя ускоренному развитию клеточного цикла миелоидных предшественников, тем самым генерируя достаточное количество новых гранулоцитов для борьбы с инсультом. [20] [14]
Транскрипционный фактор CCAAT/белок, связывающий энхансер β (C/EBPβ), является критическим регулятором в этом контексте, значительно влияя на детерминацию и пролиферацию гранулоцитарного клона, особенно это заметно во время сценариев, вызванных кандидемией. [21]
Генетический фон играет решающую роль в динамике экстренного гранулопоэза, как продемонстрировали исследования на моделях с гаплонедостаточностью TP53, особенно на мышах FANCC-/-, подчеркивая сложное взаимодействие между генетической предрасположенностью и гранулопоэтической реакцией. [22] Кроме того, недавние достижения подчеркнули важность как прямых, так и косвенных механизмов обнаружения патогенов. HSPC оснащены рецепторами распознавания патогенов (PRR), такими как Toll-подобные рецепторы (TLR), что позволяет им инициировать миелоидную дифференцировку и пролиферацию при обнаружении молекулярных паттернов, связанных с патогенами (PAMP). [18]
Нейтрофилы, как первичные эффекторные клетки врожденной иммунной защиты, происходят из ЗКП и проходят ряд стадий дифференцировки. Экстренный гранулопоэз значительно ускоряет этот процесс дифференцировки, обеспечивая быстрое пополнение популяции нейтрофилов в ответ на системные воспалительные стимулы, поддерживая тем самым иммунный гомеостаз. [23]
Клиническое значение понимания экстренного гранулопоэза выходит за рамки фундаментальной науки и влияет на терапевтические стратегии против инфекционных заболеваний и иммунодефицитов. Балансирование быстрой мобилизации нейтрофилов с риском иммунной дисрегуляции имеет решающее значение, поскольку дисбаланс может привести к тяжелым состояниям, таким как острый респираторный дистресс-синдром и дисфункции органов, вызванные сепсисом. [23] [14]