stringtranslate.com

Гранулопоэз

Схема кроветворения человека, показывающая все типы предшественников гранулоцитов.

Гранулопоэз (или гранулоцитопоэз ) — часть кроветворения , приводящая к образованию гранулоцитов . Гранулоциты , также называемые полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПМН), представляют собой тип лейкоцитов , которые имеют многодольчатые ядра , обычно содержащие три доли, и содержат значительное количество цитоплазматических гранул внутри клетки. [1] Гранулопоэз происходит в костном мозге . [2] Это приводит к образованию трех типов зрелых гранулоцитов : нейтрофилов (наиболее многочисленны, составляют до 60% всех лейкоцитов ), эозинофилов (до 4%) и базофилов (до 1%). [3]

Стадии развития гранулоцитов

Гранулопоэз часто делят на две части;

1) Определение происхождения гранулоцитов и

2) Компенсированный гранулопоэз.

Определение происхождения гранулоцитов

Гранулопоэз, как и все остальное кроветворение , начинается из кроветворных стволовых клеток . Это мультипотентные клетки, находящиеся в нише костного мозга и обладающие способностью давать начало всем кроветворным клеткам, а также способностью к самообновлению. [4] Они дают начало либо общему лимфоидному предшественнику (CLP, предшественнику всех лимфоидных клеток ), либо общему миелоидному предшественнику , CMP, олигопотентной клетке-предшественнику, которая дает начало миелоидной части кроветворного дерева. [1] Первой стадией миелоидной линии является гранулоцитарно-моноцитарный предшественник (ГМП), который по-прежнему является олигопотентным предшественником, который затем развивается в унипотентные клетки, которые позже образуют популяцию гранулоцитов , а также популяцию моноцитов . Первой унипотентной клеткой гранулопоэза является миелобласт . [5]

Коммитированный гранулопоэз

Коммитированный гранулопоэз состоит из стадий созревания унипотентных клеток. Первой клеткой, которая начинает напоминать гранулоцит, является миелобласт . Для него характерно большое овальное ядро, занимающее большую часть пространства клетки, и очень мало цитоплазмы. Следующая стадия развития, промиелоцит , еще имеет большое овальное ядро, но цитоплазмы в клетке на этом этапе уже больше, также начинают формироваться цитоплазматические гранулы. Развитие гранул продолжается на следующей стадии — миелоците . В этот момент ядро ​​начинает сжиматься. На стадии метамиелоцита ядро ​​клетки приобретает почковидную форму, а на стадии палочкоядерной клетки оно становится еще более изогнутым . Созревание завершается появлением сегментированного ядра, специфичного для зрелого гранулоцита . [1] [5] [6]

Регуляция гранулопоэза

Транскрипционная регуляция

Созревание гранулоцитарных предшественников жестко регулируется на транскрипционном уровне. Определение происхождения гранулоцитов регулируется экспрессией C/EBPα , которая необходима для перехода от CMP к GMP и уровням PU.1, которые определяют дифференцировку от GMP к моноцитам (высокие уровни PU.1) или к гранулоцитам (низкий уровень PU.1). .1 уровни). [1] [7] Коммитированный гранулопоэз регулируется C/EBPε и GFI-1, эти два транскрипционных фактора важны для терминальной дифференцировки гранулоцитов. Другими транскрипционными факторами, регулирующими гранулопоэз, являются: гены CBF , MYB , SMAD4 и HOX . [1] [8] [9]

Регуляция цитокинами

Гранулопоэз также в определенной степени регулируется цитокинами . Основными цитокинами, управляющими гранулопоэзом, являются: GM-CSF (образование GMP из CMP), G-CSF (приверженность линии гранулоцитов, образование миелобластов из GMP), IL-3 (усиливает выработку GM-CSF и G-CSF). ) и СКФ . [10] [11] Они секретируются другими гемопоэтическими клетками в костном мозге или в месте воспаления , а также эпителиальными и эндотелиальными клетками . [2] [12]

Виды гранулопоэза

Стационарный гранулопоэз

Стационарный гранулопоэз — это термин, используемый для описания нормального ежедневного производства гранулоцитов. Гранулоциты представляют собой короткоживущие клетки (продолжительность их жизни составляет от 6 до 8 часов) с высоким клеточным оборотом. Количество гранулоцитов, вырабатываемых каждый день, составляет от 5 до 10 х 10 10 . [13] Главным регулятором стационарного гранулопоэза является C/EBPα. Он ограничивает клеточный цикл незрелых клеток путем ингибирования CDK2 и CDK4 и способствует гранулоцитарной дифференцировке. [14] Устойчивое производство гранулоцитов активируется после поглощения апоптотических гранулоцитов тканевыми макрофагами . [15]

Экстренный гранулопоэз

Экстренный гранулопоэз — фундаментальный механизм кроветворения, активируемый во время острых инфекций или воспалительных состояний, приводящий к быстрому увеличению продукции гранулоцитов, особенно нейтрофилов, в костном мозге. Этот процесс важен для повышения способности врожденной иммунной системы эффективно противостоять инвазиям патогенов. [16] [17] [18] Гематопоэтические стволовые клетки (ЗСК) подвергаются значительному транскрипционному перепрограммированию в ответ на чрезвычайные ситуации, переходя от лимфоидно-ориентированного состояния к миелоидно-ориентированному состоянию, тем самым выравнивая продукцию кроветворной системы с неотложной потребностью в гранулоциты. [19]

В нормальных условиях стационарный гранулопоэз поддерживает уровень гранулоцитов для удовлетворения физиологических потребностей. Однако после серьезного поражения, обычно бактериальной инфекции, программа кроветворения переключается с устойчивого состояния на экстренный гранулопоэз. Это переключение опосредовано переходом от C/EBPα к C/EBPβ, первичному регулятору транскрипции аварийного гранулопоэза. C/EBPβ усиливает выработку гранулоцитов, способствуя ускоренному развитию клеточного цикла миелоидных предшественников, тем самым генерируя достаточное количество новых гранулоцитов для борьбы с инсультом. [20] [14]

Транскрипционный фактор CCAAT/белок, связывающий энхансер β (C/EBPβ), является критическим регулятором в этом контексте, значительно влияя на детерминацию и пролиферацию гранулоцитарного клона, особенно это заметно во время сценариев, вызванных кандидемией. [21]

Генетический фон играет решающую роль в динамике экстренного гранулопоэза, как продемонстрировали исследования на моделях с гаплонедостаточностью TP53, особенно на мышах FANCC-/-, подчеркивая сложное взаимодействие между генетической предрасположенностью и гранулопоэтической реакцией. [22] Кроме того, недавние достижения подчеркнули важность как прямых, так и косвенных механизмов обнаружения патогенов. HSPC оснащены рецепторами распознавания патогенов (PRR), такими как Toll-подобные рецепторы (TLR), что позволяет им инициировать миелоидную дифференцировку и пролиферацию при обнаружении молекулярных паттернов, связанных с патогенами (PAMP). [18]

Нейтрофилы, как первичные эффекторные клетки врожденной иммунной защиты, происходят из ЗКП и проходят ряд стадий дифференцировки. Экстренный гранулопоэз значительно ускоряет этот процесс дифференцировки, обеспечивая быстрое пополнение популяции нейтрофилов в ответ на системные воспалительные стимулы, поддерживая тем самым иммунный гомеостаз. [23]

Клиническое значение понимания экстренного гранулопоэза выходит за рамки фундаментальной науки и влияет на терапевтические стратегии против инфекционных заболеваний и иммунодефицитов. Балансирование быстрой мобилизации нейтрофилов с риском иммунной дисрегуляции имеет решающее значение, поскольку дисбаланс может привести к тяжелым состояниям, таким как острый респираторный дистресс-синдром и дисфункции органов, вызванные сепсисом. [23] [14]

Рекомендации

  1. ^ abcde Cowland JB, Borregaard N (сентябрь 2016 г.). «Гранулопоэз и гранулы нейтрофилов человека». Иммунологические обзоры . 273 (1): 11–28. дои : 10.1111/imr.12440. PMID  27558325. S2CID  28294497.
  2. ^ аб Моррисон SJ, Scadden DT (январь 2014 г.). «Ниша костного мозга для гемопоэтических стволовых клеток». Природа . 505 (7483): 327–34. Бибкод : 2014Natur.505..327M. дои : 10.1038/nature12984. ПМК 4514480 . ПМИД  24429631. 
  3. ^ Блюменрайх М.С. (1990). «Белые клетки крови и дифференциальный подсчет». В Уокере Х.К., Холле В.Д., Херсте Дж.В. (ред.). Клинические методы: история, физические и лабораторные исследования (3-е изд.). Баттервортс. ISBN 978-0-409-90077-4. ПМИД  21250104 . Проверено 23 января 2020 г.
  4. ^ Нг, Эшли П.; Александр, Уоррен С. (06 февраля 2017 г.). «Гематопоэтические стволовые клетки: прошлое, настоящее и будущее». Открытие клеточной смерти . 3 (1): 17002. doi :10.1038/cddiscovery.2017.2. ISSN  2058-7716. ПМК 5292770 . ПМИД  28180000. 
  5. ^ аб Дулатов С., Нотта Ф., Лауренти Э., Дик Дж.Э. (февраль 2012 г.). «Гематопоэз: взгляд человека». Клеточная стволовая клетка . 10 (2): 120–36. дои : 10.1016/j.stem.2012.01.006 . ПМИД  22305562.
  6. ^ Вахед А., Дасгупта А. (1 января 2015 г.). «Глава 2 - Исследование и интерпретация костного мозга». В Вахед А., Дасгупта А. (ред.). Гематология и коагуляция . Эльзевир. стр. 15–29. ISBN 978-0-12-800241-4. Проверено 26 января 2020 г.
  7. ^ Фридман, Алан Д. (апрель 2015 г.). «C/EBPα в нормальном и злокачественном миелопоэзе». Международный журнал гематологии . 101 (4): 330–341. дои : 10.1007/s12185-015-1764-6. ISSN  1865-3774. ПМК 4696001 . ПМИД  25753223. 
  8. ^ Уорд AC, Леб Д.М., Соеде-Бобок А.А., Тоув И.П., Фридман А.Д. (июнь 2000 г.). «Регуляция гранулопоэза с помощью факторов транскрипции и сигналов цитокинов». Лейкемия . 14 (6): 973–90. дои : 10.1038/sj.leu.2401808. PMID  10865962. S2CID  39411894.
  9. ^ Цукада, Дзюнъити; Ёсида, Ясухиро; Коминато, Ёсихико; Аурон, Филип Э. (апрель 2011 г.). «Семейство транскрипционных факторов CCAAT/энхансер (C/EBP) основных лейциновых застежек (bZIP) представляет собой многогранную высокорегулируемую систему регуляции генов». Цитокин . 54 (1): 6–19. doi :10.1016/j.cyto.2010.12.019. ПМИД  21257317.
  10. ^ Цудзи Т., Сугимото К., Янаи Т., Такашита Э., Мори К.Дж. (1994). «Индукция экспрессии гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в популяциях костного мозга и фракционированных клеток костного мозга интерлейкином 3 (IL-3): IL-3-опосредованный положительный результат обратные механизмы гранулопоэза». Факторы роста . 11 (1): 71–9. дои : 10.3109/08977199409015052. ПМИД  7530467.
  11. ^ Бендалл, Линда Дж.; Брэдсток, Кеннет Ф. (1 августа 2014 г.). «G-CSF: от гранулопоэтического стимулятора до агента, мобилизующего стволовые клетки костного мозга». Обзоры цитокинов и факторов роста . Специальный выпуск: Цитокины и цитокиновые рецепторы как иммунотерапевтические средства. 25 (4): 355–367. doi : 10.1016/j.cytogfr.2014.07.011 . ISSN  1359-6101. ПМИД  25131807.
  12. ^ Кавахара Р. (1 января 2007 г.). «xPharm: Комплексный справочник по фармакологии». В Enna SJ, Bylund DB (ред.). Лейкопоэз . Эльзевир. стр. 1–5. ISBN 978-0-08-055232-3. Проверено 26 января 2020 г.
  13. ^ Саммерс С., Рэнкин С.М., Кондлифф А.М., Сингх Н., Питерс А.М., Чилверс Э.Р. (август 2010 г.). «Кинетика нейтрофилов в здоровье и болезни». Тенденции в иммунологии . 31 (8): 318–24. дои : 10.1016/j.it.2010.05.006. ПМК 2930213 . ПМИД  20620114. 
  14. ^ abc Manz MG, Boettcher S (май 2014 г.). «Экстренный гранулопоэз». Обзоры природы. Иммунология . 14 (5): 302–14. дои : 10.1038/nri3660. PMID  24751955. S2CID  26683941.
  15. ^ Лоуренс С.М., Корриден Р., Низет В. (июнь 2018 г.). «Онтогенез нейтрофила: механизмы гранулопоэза и гомеостаза». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 82 (1). дои : 10.1128/MMBR.00057-17. ПМК 5813886 . ПМИД  29436479. 
  16. ^ Манц, Маркус Г.; Бетчер, Штеффен (май 2014 г.). «Аварийный гранулопоэз». Обзоры природы Иммунология . 14 (5): 302–314. дои : 10.1038/nri3660. ISSN  1474-1733. PMID  24751955. S2CID  26683941.
  17. ^ Кондо, Мотонари; Вейджерс, Эми Дж.; Манц, Маркус Г.; Прохаска, Сьюзен С.; Шерер, Дэвид С.; Байльхак, Георг Ф.; Сидзуру, Джудит А.; Вайсман, Ирвинг Л. (апрель 2003 г.). «Биология гемопоэтических стволовых клеток и предшественников: значение для клинического применения». Ежегодный обзор иммунологии . 21 (1): 759–806. doi :10.1146/annurev.immunol.21.120601.141007. ISSN  0732-0582. ПМИД  12615892.
  18. ^ аб Паудель, Сагар; Гимире, Лаксман; Джин, Лилиан; Жансонн, Дуэйн; Джеясилан, Самитамби (05 сентября 2022 г.). «Регуляция экстренного гранулопоэза при инфекции». Границы в иммунологии . 13 . дои : 10.3389/fimmu.2022.961601 . ISSN  1664-3224. ПМЦ 9485265 . ПМИД  36148240. 
  19. ^ Ваникова, Каролина; Милошевич, Мирко; Рибейру Бас, Ирина; Буроциова, Моника; Ёкота, Асуми; Данек, Петр; Грузанович, Срджан; Чилинский, Матеуш; Плевчинский, Дариуш; Ролена, Якуб; Хираи, Хидэё; Рохленова, Катерина; Альберих-Жорда, Меритчель (декабрь 2023 г.). «Гематопоэтические стволовые клетки подвергаются лимфоидному переключению на миелоидное на ранних стадиях экстренного гранулопоэза». Журнал ЭМБО . 42 (23): e113527. дои : 10.15252/embj.2023113527. ISSN  0261-4189. ПМЦ 10690458 . ПМИД  37846891. 
  20. ^ Хасан, Ширин; Накви, Афсар Р.; Ризви, Асим (2018). «Транкрипционная регуляция экстренного гранулопоэза при лейкемии». Границы в иммунологии . 9 : 481. дои : 10.3389/fimmu.2018.00481 . ISSN  1664-3224. ПМК 5858521 . ПМИД  29593731. 
  21. ^ Сатаке, Сакико; Хираи, Хидэё; Хаяси, Ёсихиро; Шиме, Нобуаки; Тамура, Акихиро; Яо, Хисаюки; Ёсиока, Сатоши; Миура, Ясуо; Инаба, Тору; Фудзита, Наохиса; Ашихара, Эйши; Иманиси, Дзиро; Сава, Тейджи; Маэкава, Тайра (1 ноября 2012 г.). «C/EBPβ участвует в амплификации ранних предшественников гранулоцитов во время индуцированного кандидемией «чрезвычайного» гранулопоэза». Журнал иммунологии . 189 (9): 4546–4555. doi : 10.4049/jimmunol.1103007. ISSN  0022-1767. ПМИД  23024276.
  22. ^ Ху, Липин; Хуан, Вэйци; Бэй, Линг; Бройль, Лариса; Эклунд, Элизабет А. (15 марта 2018 г.). «Гаплонедостаточность TP53 спасает экстренный гранулопоэз у мышей FANCC -/-». Журнал иммунологии . 200 (6): 2129–2139. doi : 10.4049/jimmunol.1700931. ISSN  0022-1767. ПМЦ 5834788 . ПМИД  29427417. 
  23. ^ аб Маленжер-Девлис, Берт; Метземакерс, Мике; Воутерс, Карин; Пруст, Пол; Мэттис, Патрик (13 декабря 2021 г.). «Гомеостаз нейтрофилов и неотложный гранулопоэз: пример системного ювенильного идиопатического артрита». Границы в иммунологии . 12 . дои : 10.3389/fimmu.2021.766620 . ISSN  1664-3224. ПМЦ 8710701 . ПМИД  34966386.